ADC是國產(chǎn)創(chuàng)新藥冬天的一把火。

       蜀中有大將，科倫當(dāng)先鋒。2022年歲末，科倫藥業(yè)和MSD達(dá)成近百億美元的交易，引爆ADC市場，讓國產(chǎn)新藥出海再添信心。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球ADC藥物的研發(fā)管線超過600個，其中國內(nèi)有240多個；截止到2022年底，全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市。其中在國內(nèi)獲批的有5個，分別是羅氏的恩美曲妥珠單抗、Seagen/武田的維布妥昔單抗、輝瑞的奧加伊妥珠單抗、榮昌生物的維迪西妥單抗和Immunomedics的戈沙妥珠單抗。

       ADC藥物研發(fā)活躍，上市加快，實際的銷售額也是穩(wěn)步上升。據(jù)相關(guān)公司財報，2021年全球ADC藥物銷售額52億美元，2022年前三季度銷售額超過40億美元。

       2021年Nature期刊預(yù)測目前已上市的ADC藥物全球銷售額將在2026年超過164億美元，成為百億美元級別的重磅市場。按照沙利文的預(yù)計，2020年到2025年ADC藥物復(fù)合增長率高達(dá)31.5%。

       圖片來源：凱萊英港股招股書

       ADC（Antibody-DrugConjugate），抗體偶聯(lián)藥物，是由單克隆抗體、小分子藥物以及連接二者的連接子組成。ADC 由單克隆抗體靶向識別并進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放化療有效藥物，殺死腫瘤細(xì)胞。ADC 藥物的技術(shù)關(guān)鍵要點包括活性小分子選擇、連接子設(shè)計以及抗體改造等。

       ADC技術(shù)雖然相對成熟，但研發(fā)生產(chǎn)非常復(fù)雜，門檻較高。據(jù)統(tǒng)計，目前有70%-80%的ADC藥物開發(fā)生產(chǎn)會采用合同研發(fā)生產(chǎn)組織（CDMO）形式進(jìn)行。

       廣闊的市場前景、活躍的項目交易、高漲的研發(fā)熱情以及較高的外包率，給ADC CDMO提供了極大的發(fā)展機(jī)遇。

       ADC火爆的背后，CDMO獵食者競爭也非常激烈。

       最強(qiáng)獵食者——藥明合聯(lián)

       2021年5月，藥明生物和藥明康德子公司合全藥業(yè)宣布成立合資公司藥明合聯(lián)（WuXi XDC）。藥明合聯(lián)將專注于從事抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）等生物偶聯(lián)藥物合同研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)（CDMO）。

       藥明合聯(lián)已成功賦能多個ADC藥物在15個月以內(nèi)完成從DNA到新藥臨床試驗申請（IND），相比傳統(tǒng)開發(fā)時間幾乎縮短了一半。截至2022年9月30日，藥明合聯(lián)幫助客戶進(jìn)行和完成的各類項目高達(dá)270個，其中包括29個已提交IND的項目和8個處于II/III期臨床試驗的項目。

       據(jù)公開信息，藥明合聯(lián)已經(jīng)與啟德醫(yī)藥、多禧生物、LegoChem Biosciences、禮新醫(yī)藥、韓國公司AbTis、普眾發(fā)現(xiàn)、軒竹生物等多家公司達(dá)成了ADC藥物的研發(fā)和生產(chǎn)合作。目前藥明合聯(lián)無錫工廠正在擴(kuò)建，完成全廠生產(chǎn)研發(fā)能力:年研發(fā) ADC 原液 23.5 噸，生產(chǎn) ADC注射液 200 萬支、ADC 凍干粉 85 萬支。2022年上半年，藥明生物ADC項目同比增長58%。

       圖片來源：藥明生物

       背靠兩大巨頭，藥明合聯(lián)或是ADC CDMO領(lǐng)域最強(qiáng)的獵食者。

       野心勃勃的皓元醫(yī)藥

       打造ADC CDMO一站式服務(wù)，皓元醫(yī)藥是認(rèn)真的。

       皓元醫(yī)藥在ADC領(lǐng)域已經(jīng)深耕近10年，公司2013年開始投入建立ADC項目研發(fā)平臺，積累了大量技術(shù)和客戶，作為榮昌生物ADC藥物產(chǎn)品的長期合作伙伴，公司全程助力我國首 個申報臨床ADC一類抗癌新藥（榮昌生物的緯迪西妥單抗）的研發(fā)、申報和生產(chǎn)，該項目已于2021年6月9日上市。

       在 ADC 業(yè)務(wù)領(lǐng)域，皓元醫(yī)藥構(gòu)建了豐富多樣的 Payload-Linker 成品庫，具有較強(qiáng)的專業(yè)能力和豐富的項目研發(fā)經(jīng)驗，2022年上半年，ADC 項目數(shù)55 個，合作客戶超過 380 家。

       據(jù)皓元醫(yī)藥2022年中報，截至 2022 年 7 月，已經(jīng)有五個與 ADC 藥物相關(guān)的小分子產(chǎn)品在美國 FDA 注冊了 DMF，協(xié)助客戶完成了多個 Payload-Linker 的 CMC 服務(wù)和臨床注冊申報，高效高質(zhì)量地為客戶提供了專業(yè) CDMO 服務(wù)。

       馬鞍山研發(fā)中心繼 2021 年一條 ADC 產(chǎn)線建成并投產(chǎn)后，新建的兩條 ADC 產(chǎn)線計劃于2022年 9 月初投入運營，該產(chǎn)線配備符合國際 OEL 管理規(guī)范的負(fù)壓隔離器，設(shè)備鏈設(shè)計為最大的適用性，可滿足最高等級的高毒 性化合物的操作規(guī)范。

       為提升ADC項目產(chǎn)能，2021年皓元醫(yī)藥與生物藥CDMO領(lǐng)先企業(yè)臻格生物合資設(shè)立臻皓生物，旨在打造抗體偶聯(lián)藥物（ADC）研發(fā)與生產(chǎn)一站式CDMO服務(wù)平臺，提供從抗體和其他偶聯(lián)生物藥、連接子/有效載荷到生物偶聯(lián)藥物原液及制劑的端到端產(chǎn)業(yè)化服務(wù)，加速賦能全球化合作伙伴研發(fā)高質(zhì)量生物偶聯(lián)藥物。

       高瓴助力，凱萊英不差錢

       凱萊英在ADC領(lǐng)域也是“十年磨劍”，在過去十年，依托研發(fā)中心、分析測試中心及中試生產(chǎn)基地，建立和優(yōu)化了ADC藥物服務(wù)平臺，可以提供一站式CDMO研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)包括抗體生產(chǎn)、抗體修飾、毒素-連接體生產(chǎn)及抗體毒素偶聯(lián)等。

       2022年3月25日，凱萊英生物公告引入高瓴外部投資者，發(fā)展大分子藥物、抗體偶聯(lián)藥物、細(xì)胞基因治療藥物以及mRNA藥物等CDMO業(yè)務(wù)，公司已在上海金山建立抗體和 ADC 藥物研發(fā)和生產(chǎn)中心。

       2022年中報披露，凱萊英已經(jīng)完成 2x2000L 一次性生物反應(yīng)器抗體原液產(chǎn)能建設(shè)；100LADC 偶聯(lián)原液中試車間已經(jīng)投入使用，2x500L ADC 商業(yè)化偶聯(lián)原液產(chǎn)能即將于 9 月底投入使用。

       有了高瓴資本的助力，凱萊英正在加速發(fā)力這一領(lǐng)域。

       東曜與博瑞聯(lián)手ADC

       CDMO服務(wù)無縫對接

       2021年7月19日，東曜藥業(yè)（1875.HK）與博瑞醫(yī)藥（688166.SH）共同宣布，雙方將開展抗體偶聯(lián)藥物（ADC）CDMO服務(wù)戰(zhàn)略合作，助力創(chuàng)新藥物的研發(fā)和商業(yè)化。

       東曜藥業(yè)與博瑞醫(yī)藥均位于蘇州工業(yè)園區(qū)，兩家公司可以在區(qū)域內(nèi)實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)鏈的無縫銜接，不僅可以避免跨區(qū)域監(jiān)管的風(fēng)險，還可以進(jìn)一步升級拓展ADC藥物CDMO服務(wù)平臺，為眾多創(chuàng)新藥企提供一站式解決方案的同時，最大 程度的降低研發(fā)風(fēng)險，提升商業(yè)化效率。

       博瑞醫(yī)藥在2021年報披露，公司積極開發(fā)ADC藥物技術(shù)服務(wù)需求客戶，實現(xiàn)技術(shù)收入 6777.85 萬元，較上年同期增長 44.17%。

       東曜藥業(yè)在2022年上半年公司 CDMO 業(yè)務(wù)實現(xiàn)收入 2266 萬元，同比上升 94%,在手訂單超過 8500萬，項目合計 23 個，項目如期交付率達(dá) 100%。ADC 項目 8 個，抗體項目 10 個，化藥及其它 5 個，覆蓋臨床前到臨床III期不同階段。訂單主要來自 ADC 和單抗項目，新增訂單數(shù)和存續(xù)訂單數(shù)各占 50%，展現(xiàn) CDMO 持續(xù)發(fā)展的態(tài)勢。

       據(jù)悉，東曜藥業(yè)擁有符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的集ADC原液、制劑和ADC單抗于一體的完整的ADC商業(yè)化生產(chǎn)車間，創(chuàng)新型ADC項目從立項至順利完成中試級別GMP生產(chǎn)并提交IND申報較客戶預(yù)期提前6個月完成，得到客戶高度認(rèn)可。

       圖片來源：東曜藥業(yè)

       這兩家同一區(qū)域公司聯(lián)手，在ADC CDMO一站式服務(wù)上相對有優(yōu)勢。

       “淘金賣鏟”都不誤的華東醫(yī)藥

       老牌頭部藥企正在進(jìn)行創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，重塑自身。

       華東醫(yī)藥財報顯示，在 ADC 領(lǐng)域，持續(xù)加大差異化縱深布局，先后投資了荃信生物（抗體研發(fā)生產(chǎn)公司）、諾靈生物（ADC 連接子與偶聯(lián)技術(shù)公司）、控股了道爾生物（多抗平臺型研發(fā)公司），與ADC領(lǐng)域全球新興的科技公司 Heidelberg Pharma 開展股權(quán)投資及產(chǎn)品合作，打造了華東醫(yī)藥獨有的ADC 全球研發(fā)生態(tài)圈。

       華東醫(yī)藥計劃在三年內(nèi)立項開發(fā)不少于 10 款 ADC 創(chuàng)新產(chǎn)品并積極推動注冊臨床研究。

       圖片來源：華東醫(yī)藥

       HDM2002（Mirvetuximab）：華東醫(yī)藥與美國ImmunoGen, Inc.聯(lián)合開發(fā)的全球首 個針對葉酸受體α（FRα）陽性卵巢癌的ADC在研藥物，用于治療FRα高表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌。Mirvetuximab于2022年11月14日獲得美FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療高度表達(dá)葉酸受體α的復(fù)發(fā)性鉑耐藥高級漿液性卵巢癌。

       2022 年 7 月，該產(chǎn)品在中國的 I 期臨床試驗 PK 藥代研究已完成全部受試者入組。華東醫(yī)藥已于 2022 年 7 月向 CDE 遞交了 Pre-BLA 申請。

       在ADC領(lǐng)域，華東醫(yī)藥淘金的同時，不忘賣鏟子。

       華東醫(yī)藥控股子公司琿達(dá)生物作為公司工業(yè)微生物產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新研發(fā)平臺，持續(xù)推進(jìn)產(chǎn)品研發(fā)并取得積極進(jìn)展。在 ADC 毒素產(chǎn)品研發(fā)和商業(yè)化方面，已經(jīng)向全球 100 多個客戶提供 ADC 毒素 （payload)、連接子（linker）以及相關(guān)產(chǎn)品的 CDMO 服務(wù)。

       背靠榮昌生物的邁百瑞

       2022年9月，由國內(nèi)ADC賽道龍頭榮昌生物孵化出來的CDMO平臺——邁百瑞申報創(chuàng)業(yè)板上市，擬募集資金21億元，主要用于生物醫(yī)藥創(chuàng)新中心及運營總部建設(shè)項目。

       榮昌生物2019 年至2021年CDMO業(yè)務(wù)收入的復(fù)合增長率約 85.27%。榮昌生物是目前全球少數(shù)具備提供抗體偶聯(lián)藥物（ADC）全鏈條 CDMO 服務(wù)的公司之一，在 ADC 藥物CDMO 領(lǐng)域具有突出的競爭優(yōu)勢。

       自成立起，榮昌生物便開始布局與搭建抗體偶聯(lián)藥物（ADC）研發(fā)平臺，目前已擁有新型連接子-毒素的研發(fā)設(shè)計、偶聯(lián)技術(shù)的開發(fā)與新一代 AXC 候選藥物的篩選的技術(shù)實力，并已掌握目前全球已批準(zhǔn)上市 ADC 藥物所有的偶聯(lián)技術(shù)和行業(yè)內(nèi)新興的偶聯(lián)技術(shù)，且分析方法平臺全面涵蓋 ADC 藥物的檢測。

       截至 2022 年 3 月末，榮昌生物累計為 84個 ADC 項目提供 CDMO 服務(wù)；在榮昌生物參與的 ADC 項目中，已有 1 個項目在國內(nèi)獲批上市（即中國 第一個 ADC 新藥維迪西妥單抗）。

       背靠國內(nèi)ADC一哥，邁百瑞在ADC藥物CDMO領(lǐng)域具有突出的競爭優(yōu)勢。

       總 結(jié)

       隨著越來越多ADC藥物獲批上市，ADC藥物已成為全球創(chuàng)新藥企布局的重點方向。目前國內(nèi)相關(guān)CDMO企業(yè)，或在加速擴(kuò)產(chǎn)，或在打造抗體偶聯(lián)藥物（ADC）研發(fā)與生產(chǎn)一站式CDMO服務(wù)平臺以及進(jìn)行技術(shù)升級，如去年8月智享生物宣布完成超5億元人民幣的C輪融資，融資金額超5億元人民幣，主要用于升級包括ADC在內(nèi)的多個CDMO技術(shù)平臺。

       雖然目前國產(chǎn)ADC藥物僅有兩款上市，全球ADC藥物銷售額還未突破百億美元，但是背后的CDMO暗戰(zhàn)已經(jīng)開始。

       參考資料：

       凱萊英公告

       藥明生物公告

       博瑞醫(yī)藥年報

       邁百瑞招股書

       榮昌生物招股書

       華東醫(yī)藥官網(wǎng)/年報