圖片來源：Molecules《Drugs for COVID-19：An Update》

       日前，發(fā)表在《Molecules》雜志上的一篇《Drugs for COVID-19：An Update》，總結(jié)了自2019年12月第一例新冠肺炎患者發(fā)現(xiàn)以來，常用于治療新冠肺炎的藥物及治療方案，涵蓋了抗病毒、抗瘧疾、抗生素、皮質(zhì)類固醇，以及免疫調(diào)節(jié)劑等。

       2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布：由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新冠肺炎（COVID-19），具有高度傳染性，引起全球大流行。

       漫長的三年時間，全球的制藥公司和研究人員開展大量研究，意欲減輕病毒的擴散和傳播，他們努力尋找有效的疫 苗，篩選具備潛力的治療藥物，尋求各種解決方案。接下來，筆者將這篇文章分享給大家。

       新冠病毒特征

       SARS-CoV-2，又稱嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2，或SARS冠狀病毒2型，簡稱新冠病毒。它是已知的、可以感染人類的第七種冠狀病毒。

       SARS-CoV-2有包膜，包膜上存在棘突蛋白（S），在電鏡下外觀呈現(xiàn)出皇冠的形態(tài)，“冠狀”也由此得名，內(nèi)部基因組為單股正鏈RNA。

       （新型冠狀病毒的結(jié)構(gòu)，圖片來源：參考資料1）

       新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）四種主要結(jié)構(gòu)蛋白，包括：刺突蛋白（Spike protein，S）、核衣殼蛋白（Nucleocapsid protein，N）、膜蛋白（Membrane protein，M）和包膜蛋白（Envelope protein，E）。此外，少數(shù)種類還有血凝素糖蛋白（Haemaglutinin esterase，HE）。

       新冠的感染過程：病毒借助棘突蛋白識別人體細(xì)胞，并誘導(dǎo)病毒膜和人體細(xì)胞膜融合。兩者結(jié)合后，病毒通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，釋放病毒遺傳物質(zhì)，隨后進(jìn)行復(fù)制、合成、裝配、釋放，再感染鄰近細(xì)胞。

       新冠藥物之：抗病毒

       抗病毒 藥物通過阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，抑制病毒的復(fù)制組裝過程，達(dá)到治療疾病的目的。

       目前，主要的作用靶點包括：刺突蛋白（Spike protein）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE2）、人跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）、主蛋白酶（Mpro，或3CLpro）和木瓜蛋白酶樣蛋白酶（PLPro），以及病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）抑制劑等。

       1.瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734，Veklury®）

       （瑞德西韋，圖片來源：參考資料1）

       瑞德西韋是首 個上市的新冠治療藥物，它是一種核苷酸類似物前體，以病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）為靶點，通過抑制病毒RNA聚合酶，阻止病毒復(fù)制而發(fā)揮作用。

       吉利德的開發(fā)這款藥物的初衷，系用于埃博拉病毒感染的治療。

       2020年5月，瑞德西韋獲得了美國FDA發(fā)放的治療新冠肺炎的緊急使用授權(quán)（EUA），用于治療疑似或確診新冠肺炎的重癥患者，包括成年人和兒童。推薦劑量是，靜脈注射，首日注射200 mg一次，之后每天一次，100mg/次，連續(xù)使用九天。

       研究顯示，對于需要呼吸支持的重癥患者，藥物縮短了疾病恢復(fù)時間，降低了疾病進(jìn)展風(fēng)險。但是，對已經(jīng)接受呼吸機治療的新冠肺炎患者沒有顯著影響，對死亡或進(jìn)展到呼吸機治療階段的患者幾乎無影響。

       2.莫努匹韋（莫諾拉韋，莫洛匹韋，Molnupiravir ，Lagevrio®）

       （莫努匹韋，圖片來源：參考資料1）

       默沙東的莫努匹韋是首 款批準(zhǔn)治療新冠肺炎的口服藥物，它是一種廣譜抗病毒核苷酸類似物，通過抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp），阻止病毒在人體組織中復(fù)制，用于由RNA病毒引起的感染。

       2021年11月，英國MHRA首次批準(zhǔn)莫努匹韋用于治療重癥和死亡風(fēng)險較高的輕度、中度新冠肺炎感染成人感染患者，之后相繼在美國、中國獲得批準(zhǔn)上市。推薦劑量為，口服，每12小時服用一次，每次800 mg，持續(xù)使用5天。在確診新冠后、癥狀出現(xiàn)的5天內(nèi)給藥，效果更好。

       上述批準(zhǔn)是基于一項III期臨床試驗結(jié)果，與安慰劑相比，口服給予莫努匹韋可降低輕、中度疾病患者發(fā)生重癥的風(fēng)險，能夠降低風(fēng)險約50%。

       在多項臨床研究中，莫努匹韋與其他抗病毒 藥物聯(lián)用，可降低疾病發(fā)病率和死亡率，而且早期用藥能改善疾病進(jìn)展。

       3.奈馬特韋/利托那韋(Nirmatrelvir/Ritonavir，Paxlovid® )

       （奈馬特韋/利托那韋，圖片來源：參考資料1）

       輝瑞的這款Paxlovid，是目前國內(nèi)關(guān)注度最高的新冠藥物之一，也是目前市場前景最 好的新冠產(chǎn)品。僅2022年這一年，銷售額預(yù)計達(dá)到了220億美元。

       它由奈馬特韋、利托那韋兩種藥物組成，二藥聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同作用。前者奈馬特韋通過抑制新型冠狀病毒主蛋白酶（或3CL蛋白酶，3CLpro），發(fā)揮抗病毒作用，后者利托那韋是CYP3A4抑制劑，能抑制肝 臟對奈馬特韋的代謝，提高奈馬特韋血藥濃度，延長血漿半衰期。

       2021年12月22日，美國FDA宣布Paxlovid獲得緊急使用授權(quán)（EUA），用于輕、中度新冠肺炎且進(jìn)展風(fēng)險增加的成人和兒童。推薦劑量是，口服，發(fā)病初期開始用藥，每12小時給藥一次（奈瑪特韋300 mg/利托那韋100mg），連續(xù)服用5天。

       Ganatra等人在2021年12月至2022年4月期間，對未住院、接種疫 苗但仍然感染的新冠患者進(jìn)行了比較回顧性隊列研究。研究表明，在確診五天內(nèi)使用Paxlovid，可減少呼吸道感染、心律失常、胃腸道等多個系統(tǒng)癥狀。Zheng, Q等的臨床研究表明，采用Paxlovid治療新冠肺炎病患者住院率和死亡率均下降了78%。

       現(xiàn)有的研究表明，Paxlovid不建議用于肝功能或腎功能嚴(yán)重受損的患者，常見的副作用包括惡心、腹瀉和血壓升高等。

       4.阿茲夫定（Azvudine，捷倍安®）

       （阿茲夫，圖片來源：參考資料1）

       2022年7月，中國NMPA附條件批準(zhǔn)了真實生物的阿茲夫定片，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者，也是我國批準(zhǔn)的首 款新冠口服藥物。

       2022年8月，阿茲夫定納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》。早在2021年7月，阿茲夫定作為全球首 個雙靶點抗艾滋病創(chuàng)新藥，已在中國獲得批準(zhǔn)。此次，用于新冠肺炎治療系增加適應(yīng)癥。推薦劑量為，成年患者每次口服5 mg，每日 1 次，療程至多不超過 14 天。

       阿茲夫定是一種人工合成的核苷類似物，能夠同時抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶和輔助蛋白Vif的雙靶點。藥物進(jìn)入宿主細(xì)胞后，經(jīng)激酶催化轉(zhuǎn)化有活性的 5－三磷酸鹽代謝物（阿茲夫定三磷酸鹽），在病毒RNA合成時嵌入到病毒RNA中，導(dǎo)致病毒RNA鏈合成終止。

       此外，阿茲夫定還可抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp），導(dǎo)致病毒在逆轉(zhuǎn)錄過程中終止，從而抑制病毒復(fù)制。

       在中國的這次批準(zhǔn)基于一項臨床III期研究，與安慰劑相比，阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達(dá)到臨床優(yōu)效結(jié)果，并且具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時間為5天左右。研究期間藥物總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計學(xué)差異，未增加受試者風(fēng)險。

       最近，在巴西開展的兩項臨床試驗中，阿茲夫定用于新冠病毒輕、中度感染患者，能縮短患者的核酸轉(zhuǎn)陰時間，降低病毒載量，減輕患者癥狀，且安全性良好，對患者肝腎功能無顯著影響。

       5.法匹拉韋（Favipiravir，Avigan®）

       （法匹拉韋，圖片來源：參考資料1）

       法匹拉韋由富山化學(xué)原研，是鳥嘌呤的前藥類似物，能抑制病毒RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RdRp），阻止病毒基因復(fù)制，同時對埃博拉病毒在內(nèi)的多種RNA病毒顯示出活性。日本于2014年就批準(zhǔn)這款藥物用于流感治療。

       2020年2月，中國NMPA批準(zhǔn)法匹拉韋用于成人新型或復(fù)發(fā)流感的治療（僅限于其他抗流感病毒 藥物治療無效或效果不佳時使用）。當(dāng)時，它是中國 第一個批準(zhǔn)地對新冠肺炎具有潛在療效的藥物，但是僅僅作為抗流感藥物使用。

       此前，在一項用于新冠肺炎的臨床試驗中，法匹拉韋顯示出良好療效且副作用小。該研究顯示，藥物可在4天內(nèi)降低病毒載量，在輕度至中度新冠肺炎病患者中，臨床改善率高達(dá)88%。

       2021年，Shinkai等人的臨床試驗中，第1天使用法匹拉韋1800毫克，每天兩次，隨后使用800毫克，每天兩次，治療13天。結(jié)果表明，法匹拉韋縮短了患者的臨床改善時間。而且對于高?；颊撸缙诮o予法匹拉韋能增加潛在獲益。

       然而，法匹拉韋在新冠治療方面的效果，也存在一些爭議。Hassanipou等人的研究報告顯示，法匹拉韋對于改變輕至中度新冠肺炎患者的死亡率方面，沒有顯著益處。不過，法匹拉韋用于新冠患者的臨床研究仍在進(jìn)行，最新的臨床研究顯示，它在疾病進(jìn)展和病毒清除方面的效果明顯。

       6.洛匹那韋/利托那韋（Lopinavir/Ritonavir，克力芝®）

       （洛匹那韋和利托那韋，圖片來源：參考資料1）

       艾伯維原研的這款洛匹那韋和利托那韋，最早設(shè)計系用于治療艾滋病，在2000年作為抗HIV藥物已獲得FDA批準(zhǔn)上市。此后，洛匹那韋和利托那韋在嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）治療中，也表現(xiàn)出一定的有效性。

       洛匹那韋是人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的蛋白酶抑制劑，通過滅活主蛋白酶（Mpro，或3CLpro）和木瓜蛋白酶樣蛋白酶（PLPro），抑制病毒復(fù)制，通常與利托那韋聯(lián)合使用，殺滅病毒。

       Ye, X.T.等的研究顯示，與對照組相比，洛匹那韋和利托那韋有助于降低體溫，能幫助患者恢復(fù)正常的生理功能。Wen, C.Y.等在2020年對新冠肺炎患者的研究中，洛匹那韋和利托那韋不能促進(jìn)病毒轉(zhuǎn)陰和臨床改善。Huang, Y.等評估了新冠肺炎住院患者的住院時間、病毒轉(zhuǎn)陰時間和死亡率，與標(biāo)準(zhǔn)治療對比，洛匹那韋和利托那韋沒有顯著優(yōu)勢，副作用發(fā)生率也顯著增加。因此，在新冠肺炎治療上，洛匹那韋和利托那韋的有效性仍需持謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度。

       結(jié) 語

       國內(nèi)的許多生物醫(yī)藥企業(yè)，在新冠抗病毒 藥物研究方面，也取得了不錯的成績。包括：先聲藥業(yè)的SIM0417、前沿生物FB-2001、君實生物VV116等，先聲的SIM0417進(jìn)展最快，預(yù)計今年2月上市。

       由于篇幅所限，本文僅分享了《Molecules》上這篇文章中部分抗病毒 藥物，原文提及的其他藥物擇時再論。

       附：新冠抗病毒 藥物結(jié)構(gòu)、藥物名稱及活性靶點

       圖片來源：Molecules《Drugs for COVID-19：An Update》

       參考資料

       1.Drugs for COVID-19:

       An Update.Molecules 2022, 27(23),8562.https://doi.org/10.3390/molecules27238562.

       2. 其他.官網(wǎng)和公開資料.