未來幾年，BTK抑制劑市場注定風(fēng)起云涌。

       1月27日，禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲FDA加速批準上市，用于三線及以上治療（包括接受其他BTK抑制劑的治療）成人復(fù)發(fā)難治性套細胞淋巴瘤。

       作為首 個獲批上市的第三代BTK抑制劑，Pirtobrutinib具有克服BTK抑制劑耐藥性的潛力。而這恰恰是第一二代BTK抑制劑的短板所在。

       正因此，Pirtobrutinib的問世讓BTK抑制劑的競爭格局，變得更加復(fù)雜。一面是，包括澤布替尼、阿卡替尼在內(nèi)的第二代BTK抑制劑，在與第一代BTK抑制劑伊布替尼的競爭中，還未完全站穩(wěn)腳跟；另一面是，第三代BTK抑制劑已經(jīng)登臺，并呈現(xiàn)咄咄逼人之勢。

       BTK抑制劑的江湖秩序重排幾乎成了必然事件。有價值的藥物最終都會得到市場認可。三代BTK抑制劑你爭我奪，未來BTK抑制劑的江湖秩序?qū)⑷绾窝葑?？無外乎以下三種情況。

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       結(jié)局一：三代BTK抑制劑差異競爭

       自2001年第一款激酶藥格列衛(wèi)上市至今的20多年里，約80款激酶抑制劑陸續(xù)獲批，但還沒有哪個達到伊布替尼的暢銷程度。

       2021年，BTK抑制劑市場規(guī)模接近110億美元，伊布替尼銷售額高達97.8億美元，獨領(lǐng)風(fēng)騷。只不過，新的風(fēng)暴早已醞釀多時。

       這一次，隨著禮來的入場，BTK抑制劑爭奪戰(zhàn)的結(jié)局很可能是三足鼎立。這不無可能。

       核心在于，即便伊布替尼如此暢銷，仍有其軟肋，那就是安全問題。

       伊布替尼選擇性較差，除了抑制BTK，還會抑制EGFR、TEC等多個靶點，從而出現(xiàn)脫靶效應(yīng)。這導(dǎo)致伊布替尼存在著皮疹、房顫、腹瀉、高血壓等副作用。

       這為第二代BTK抑制劑創(chuàng)造了逆襲的機會。第二代BTK抑制劑提高了選擇性，減輕了藥物的脫靶效應(yīng)，因而藥物的不良反應(yīng)比第一代BTK抑制劑更小。

       目前，已有四款第二代BTK抑制劑獲批上市，分別為阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、小野制藥/吉利德的替拉魯替尼、諾誠健華的奧布替尼。

       這些產(chǎn)品的問世，也讓伊布替尼的市場份額遭受到了擠壓。根據(jù)強生2022年財報，強生負責(zé)的美國以外全球市場，伊布替尼2022年銷售額為37.84億美元，同比下降13.4%。

       與此同時，第二代BTK抑制劑的銷售額仍在持續(xù)增長中。2022年三季度，澤布替尼銷售額同比增加136%，阿卡替尼銷售額同比增長5%。

       但更強的第二代BTK抑制劑也有缺陷，即耐藥性問題。一、二代BTK抑制劑均主要與BTK活性位點的C481殘基形成共價鍵產(chǎn)生酶抑制作用，然而C481S很容易產(chǎn)生耐藥突變。

       這也是第三代BTK抑制劑的機會所在。第三代BTK抑制劑以非共價結(jié)合BTK，不與C481位點結(jié)合，耐藥性問題有望得到解決。簡單來說，通過不斷迭代，三代BTK抑制劑一代更比一代強。

       即便如此，二三代BTK抑制劑要想完全取代伊布替尼也絕非易事。原因在于，伊布替尼擁有先發(fā)優(yōu)勢。

       在創(chuàng)新藥的競賽中，先發(fā)優(yōu)勢至關(guān)重要。早在2013年，伊布替尼作為首 個BTK抑制劑便獲批上市。上市后，伊布替尼一直在拓寬自己的適應(yīng)癥護城河。目前，伊布替尼已獲批適應(yīng)癥包括套細胞淋巴癌、慢性淋巴細胞白血病、小細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等多種疾病。

       可以說，幾乎在市場上還沒有競爭對手的時候，伊布替尼就把最主要的適應(yīng)癥開發(fā)完了。后來者若想占領(lǐng)伊布替尼的領(lǐng)地，必須要和它進行頭對頭臨床試驗。而這費時費力費錢，并非易事。截至目前，在與伊布替尼的正面戰(zhàn)斗中，僅有澤布替尼成功。

       基于此，BTK抑制劑未來的市場格局很可能是，三代BTK抑制劑同臺競技，三足鼎立。

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       結(jié)局二：禮來BTK抑制劑一家獨大

       當(dāng)然，如果禮來的Pirtobrutinib足夠強悍，由禮來一家獨霸BTK抑制劑江湖也是一種可能。

       根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，無論是從安全性還是耐藥性來看，禮來都是BTK抑制劑江湖中最 具潛力的一位選手。

       首先，在安全性方面，Pirtobrutinib表現(xiàn)得更好。

       Pirtobrutinib對BTK具有高選擇性，比其他BTK抑制劑高300倍左右。高選擇性降低了藥物脫靶問題出現(xiàn)的概率，使得Pirtobrutinib具有更好的安全性。

       在臨床試驗中，Pirtobrutinib最常報告的不良事件為疲勞、腹瀉、中性粒細胞減少。此外與BTK抑制劑相關(guān)的不良事件發(fā)生率較低，1%的患者因為藥物相關(guān)不良事件而永 久性停藥。

       其次，Pirtobrutinib也展示出克服耐藥性的潛力。

       在名為BRUIN的臨床1/2期試驗中，Pirtobrutinib對于120位成人復(fù)發(fā)難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者進行治療，這些患者接受中位三線治療，所有患者都曾接受BTK共價抑制劑的治療。

       結(jié)果顯示，這些患者的客觀緩解率為50%，分別有13%與38%的患者達成完全與部分緩解，患者的中位持續(xù)緩解時間為8.3個月。不難看到，即便是對于那些已經(jīng)接受過BTK治療并且產(chǎn)生耐藥性的患者，Pirtobrutinib仍然有效。

       也正是基于這一臨床數(shù)據(jù)，1月27日，F(xiàn)DA加速批準禮來的Pirtobrutinib上市，用于治療三線及以上MCL。

       目前，Pirtobrutinib獲批的還是后線療法，如果未來在前線療法的布局上，Pirtobrutinib也能證明比自己一二代BTK抑制劑更有效，那么Pirtobrutinib將徹底改寫B(tài)TK抑制劑市場格局。

       為了證明自己，Pirtobrutinib正在進行頭對頭臨床試驗。在名為BRUIN MCL-321的臨床試驗中，Pirtobrutinib選擇以一敵三，頭對頭正面PK三款已上市的BTK抑制劑伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼。

       如果這一臨床試驗成功，Pirtobrutinib將成為最強選手，獨霸BTK抑制劑市場。

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       結(jié)局三：禮來失敗，成功屬于少數(shù)人

       上述兩種結(jié)局，都是樂觀的情況。

       還有一種相對悲觀的結(jié)局是，禮來的Pirtobrutinib未能擊敗現(xiàn)有BTK抑制劑，第三代BTK抑制劑的未競事業(yè)交到其他選手手中。當(dāng)然，最終的成功也只屬于極少數(shù)人。

       即便出現(xiàn)這樣的結(jié)果也不必太過意外，因為在生物制藥領(lǐng)域，九死一生才是常態(tài)。更何況，Pirtobrutinib還未獲得完全獲批。

       Pirtobrutinib的上市批準是基于臨床1/2期數(shù)據(jù)加速審批而來。這意味著Pirtobrutinib的效果還沒有得到充分的證實，后續(xù)還需要完成臨床試驗，Pirtobrutinib才能獲得完全上市。

       而前期通過加速審批上市，后續(xù)臨床試驗結(jié)果不如人意的例子也并不少見，所以我們不得不在期待的同時，保留幾分警惕。

       并且，Pirtobrutinib頭對頭三款BTK抑制劑能否成功也是一大未知數(shù)。

       雖然第二三代BTK抑制劑紛紛標(biāo)榜自己比一代有更強的效果，但真正在頭對頭臨床試驗中，獲得驗證的并不多。比如，阿卡替尼與伊布替尼的較量中，便以失敗告終。如今，Pirtobrutinib以一敵三，難度自然也更大。

       如果Pirtobrutinib都以失敗告終，其他第三代BTK抑制劑想要成功或許就更難了。畢竟，從已公布的臨床數(shù)據(jù)來看，Pirtobrutinib在第三代BTK抑制劑中最 具潛力的選手。

       目前，第三代BTK抑制劑的潛在選手包括默沙東、羅氏等。其中，羅氏的Fenebrutinib 已停止用于B細胞惡性腫瘤的研發(fā)。

       默沙東的nemtabrutinib激酶抑制譜更廣泛，選擇性不如Pirtobrutinib高，所以在臨床研究觀察到更多疲勞、便秘，甚至是味覺障礙、感染等副作用。

       當(dāng)然，即便最終Pirtobrutinib不能證明自己是最強選手，其獲批上市本身就為第三代BTK抑制劑的研發(fā)添了一把火。

       目前已經(jīng)有不少藥企，涌入第三代BTK抑制劑的研發(fā)。國內(nèi)方面，和黃醫(yī)藥的HMPL-760、中國抗體/信諾維的SN1011，云頂新耀的EVER001、海博為藥業(yè)的HBW-3210均處于臨床階段。

       Pirtobrutinib的獲批上市后，一旦銷售亮眼，未來還將會有更多的藥企被吸引至此，角逐這一百億美金市場。

       只不過，任何事物的發(fā)展不能脫離客觀規(guī)律。九死一生，才是常態(tài)。

       盡管大部分選手都難逃“炮灰”的命運，但通過在失敗的基礎(chǔ)上不斷復(fù)盤，終有選手能夠獲得最終勝利，帶來更具希望的三代BTK抑制劑，為患者提供更好的治療選擇。

       這就是創(chuàng)新藥的世界，殘酷卻又如此美麗。