近日，艾伯維遞交的「烏帕替尼緩釋片」5.1類注冊申請獲CDE受理。烏帕替尼(upadacitinib，Rinvoq)是艾伯維研發(fā)的一種口服選擇性JAK1抑制劑，目前已在國內(nèi)獲批3個適應癥：特應性皮炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎。值得一提的是，該藥已獲批的三個適應癥均已進入2023年國家醫(yī)保。
據(jù)CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，烏帕替尼（研發(fā)代號：ABT-494）在國內(nèi)共登記15項臨床試驗，適應癥涉及潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。筆者推測此次烏帕替尼申報的適應癥為：中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎。
烏帕替尼(upadacitinib，Rinvoq)是艾伯維的重磅產(chǎn)品，在美國先后獲批6項適應癥，詳細如下：
2019/08 對甲氨蝶呤應答不足或不耐受（MTX-IR）的成人中度至重度活動性類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）；
2021/12 對一種或多種腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑應答不足或不耐受的成人活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）；
2022/01 對先前治療無應答、并且使用其他口服藥物或注 射 劑（包括生物制劑）不能很好地控制病情、或不推薦使用其他口服藥物或注 射 劑的成人及12歲及以上青少年中重度特應性皮炎（AD）；
2022/03 對一種或多種TNF阻滯劑應答不足或不耐受的成人中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎(UC)；
2022/04 對一種或多種TNF抑制劑療效欠佳或不耐受的成人活動性強直性脊柱炎（AS）
2022/10 對TNF抑制劑治療療效欠佳或不耐受并顯示有客觀炎癥證據(jù)的成人活動性放射學陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）
此外，烏帕替尼還被開發(fā)用于治療克羅恩病（已申報上市）、大動脈炎（3期臨床）、巨細胞動脈炎（3期臨床）、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（3期臨床）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（2期臨床）以及化膿性汗腺炎（2期臨床）等疾病。
烏帕替尼是艾伯維自身免疫疾病管線的后起之秀，上市第三年銷售額就達到16.51億美元，2022年預計有望突破20億美元。預計未來隨著新適應癥的獲批上市，烏帕替尼銷售額還有望再創(chuàng)新高。
但是，F(xiàn)DA在審查輝瑞JAK抑制劑Xeljanz的上市研究中發(fā)現(xiàn)Xeljanz的不良心臟事件(MACE)和癌癥發(fā)生率高于Humira和Enbrel，烏帕替尼、Olumiant(禮來）同類JAK抑制劑的安全性也受到質(zhì)疑，為此標簽被加上了黑框警告。Bernstein分析師Ronny Gal將Rinvoq的銷售額峰值預期從172億美元降至112億美元。
自身免疫性疾病是艾伯維營收最高的業(yè)務板塊，修美樂（Humira）作為當家產(chǎn)品，自2012年至2020年一直穩(wěn)居全球藥王之位（新冠相關(guān)產(chǎn)品除外）。但修美樂很快將跌落神壇，2018年10月其歐洲藥物專利到期，2023年其美國專利將到期。美國是修美樂的主要市場，1月31日，安進阿達木單抗生物類似物Amjevita（adalimumab-atto）正式進入美國市場。隨著生物類似物及其同類產(chǎn)品的上市，修美樂銷售額將急劇下滑。Evaluate Pharma預測，2026年修美樂全球銷售額將下降到68.3億美元。
烏帕替尼和Skyrizi是艾伯維自身免疫疾病業(yè)務中的后起之秀。Skyrizi活性藥物成分risankizumab是一款IL-23p19亞基靶向單抗，最早于2019年3月在日本獲批，目前在歐美市場已被批準用于治療成人中重度斑塊型銀屑病、活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎以及中重度活動性克羅恩病。Skyrizi市場表現(xiàn)比烏帕替尼更好，2021年銷售額高達29.39億美元，2022年前三季度銷售額達35.89億美元，預計2022全年有望達到50億美元。
此外，艾伯維自身免疫性疾病管線還有多款在研產(chǎn)品，如ABBV-3373（即ABBV-154）、ABBV-668、ABBV-157、ALPN-101、ABBV-599。
• ABBV-3373是一種由阿達木單抗與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑（GRM）組成的新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），旨在通過將糖皮質(zhì)激素有效載荷直接傳遞到表達膜結(jié)合型腫瘤壞死因子（TNF）的活化免疫細胞中，來調(diào)節(jié)TNF介導的炎癥途徑。2020年該藥治療成人中度至重度類風濕性關(guān)節(jié)炎的一項2a期研究（M16-560）取得積極結(jié)果：ABBV-3373可有效降低疾病活動，同時沒有顯示出系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素作用。
• ABBV-668是艾伯維開發(fā)的蘇氨酸蛋白激酶（RIPK）抑制劑，通過抑制 RIPK1 和炎性細胞因子產(chǎn)生來調(diào)節(jié)炎癥，能預防壞死性凋亡并減少 TLR4 驅(qū)動的炎癥，從而使患有免疫介導疾病（例如 UC、CD、PsO）的患者受益。
• ABBV-157是艾伯維和Inventiva聯(lián)合開發(fā)的一款口服RORγ反向激動劑，用于治療自身免疫性疾病。但2022年10月，Inventiva宣布根據(jù)完成的一項非臨床毒理學研究的分析終止ABBV-157的開發(fā)。
• ALPN-101是艾伯維2020年從Alpine公司引進一款首 創(chuàng)CD28/ICOS雙重刺激激動劑。在移植物抗宿主病、炎性關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織病和多發(fā)性硬化的臨床前模型中，ALPN-101的療效優(yōu)于單獨阻斷CD28-CD80/86和/或ICOS-ICOSL通路的藥物。2020年3月，該藥被FDA雙重孤兒藥認定，用于預防和治療急性移植物抗宿主病(GVHD)。
• ABBV-599實際是BTK抑制劑ABBV-105和烏帕替尼的組合，目前正處于類風濕關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡的2期臨床開發(fā)中。
艾伯維是自身免疫性疾病藥物領域的大贏家，2021年該業(yè)務板塊收入高達252.84億美元。雖然有上述產(chǎn)品在手，但艾伯維仍沒有終止進軍自身免疫疾病的步伐，據(jù)不完全統(tǒng)計2022年還達成兩項合作：2022年5月，艾伯維與Cugene公司簽訂協(xié)議，獲得后者CUG252的全球授權(quán)許可。CUG252 是一種臨床階段的、潛在的同類最 佳 Treg 選擇性 IL-2突變蛋白，用于治療自身免疫性疾病。
2022年12月，艾伯維和HotSpot Therapeutics達成一項獨家全球合作，獲得HotSpot的干擾素調(diào)節(jié)因子5（IRF5）項目的授權(quán)，利用HotSpot的Smart Allostery™藥物發(fā)現(xiàn)平臺開發(fā)的第一個也是唯一一個小分子IRF5抑制劑，來治療自身免疫性疾病。
據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球自身免疫疾病藥物市場預期將由2019年的1169億美元增加至2030年的1638億美元，自身免疫性疾病領域藥物也不斷迭代，期待未來艾伯維可以在自身免疫性疾病領域大展宏圖。
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