故事的開頭總是適逢其會。

       2020年，百時美施貴寶與Dragonfly成功牽手，達成了一項最高50億美元的重磅交易。然而兩年時間過去了，這個充滿希望的開頭卻猝不及防地，被百時美施貴寶畫上了一個句號。

       2月7日，Dragonfly發(fā)布消息稱，百時美施貴寶在支付6.5億美元后，將IL-12融合蛋白DF6002的所有權(quán)利歸還給了公司。

       也就是說，百時美施貴寶退貨，這場50億美元的BD告吹了。

       事實上，過去一年，大藥企與Biotech合作到一半，又分手的例子并不少。比如強生終止與IPSC領(lǐng)域先驅(qū)Fate公司的合作；再比如，賽諾菲將SHP-2抑制劑RMC-4630的全球權(quán)利歸還給Revolution。

       回到國內(nèi)來說，當(dāng)下國產(chǎn)創(chuàng)新藥加速出海，重磅BD交易頻現(xiàn)。每一起重磅交易，都會引發(fā)投資者對于這些公司的無限遐想。

       鮮花與荊棘同路。在這一輪license out浪潮下，這些大藥企退貨事件，提醒著我們，即使對于那些重磅BD交易，也不能盲目樂觀。

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       一筆價值50億美元的重磅交易

       2020年8月19日，百時美施貴寶宣布：

       以4.75億美元的首付款以及基于績效的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，拿到Dragonfly開發(fā)的白介素-12（IL-12）在研免疫療法DF6002的全球獨家許可。

       業(yè)界預(yù)估，這筆交易總額最高將達到50億美元。

       大藥廠“買買買”是常態(tài)，不差錢的百時美施貴寶更是如此。2019年底，百時美施貴寶斥巨資740億美元收購新基，創(chuàng)造了醫(yī)藥史上排名第四的超級并購，也間接促成了其與Dragonfly的合作。

       放到今天來看，百時美施貴寶與Dragonfly的交易，依舊足夠重磅。

       在外界看來，百時美施貴寶這種級別的大藥廠參與的BD，不會太差。因為它們身經(jīng)百戰(zhàn)，眼光也更加苛刻。想想看，如今在全球暢銷榜上有名的“藥王”，諸如K藥、O藥、修美樂，哪個不是大藥廠買來的呢？

       更何況，總交易額50億美元、首付款4.75億美元，這些數(shù)字無不告訴我們，百時美施貴寶對這筆交易應(yīng)該是充滿了期待。

       先來看總交易額。

       50億美元，在全球license in榜上都能位居前列。2020年，license in金額最高的是阿斯利康以60億美元，拿下第一三共TROP2 ADC藥物，這筆交易則緊隨其后。

       即便放在當(dāng)下的中國，這也是一起規(guī)模極大的BD交易，可以說是國內(nèi)創(chuàng)新藥license out天花板般的存在。

       中國創(chuàng)新藥BD出海的紀錄仍在不斷刷新，但最新的紀錄康方生物在2022年底創(chuàng)造的，總金額最高為50億美元。

       再來看首付款。

       這是對藥企BD交易的“驗金石”，能在一定程度上體現(xiàn)藥企的“誠意”。比如，2019年阿斯利康以首付款13.5億美元+潛在里程碑55.5億美元的金額，引進第一三共的DS-2801，首付款占比達20%。

       而在百時美施貴寶與Dragonfly的交易中，首付款為4.75億美元。這是什么概念？在2020年全球生物制藥license in的排行榜中，4.75億美元的首付款排名第九。

2020年license in首付排名

       并且，這筆交易的首付款占比雖不及DS-2801，但也達到了10%。要知道，達成交易之時，DF6002才剛剛拿到FDA臨床批準，而DS-2801已經(jīng)初露鋒芒，此前已獲批用于三線治療HER2陽性乳腺癌。

       不過，僅過去兩年多的時間，百時美施貴寶卻變了心。即便前期已經(jīng)投入了6.5億美元，百時美施貴寶也鐵了心要將DF6002退貨。

       那么，為什么當(dāng)初的小甜甜如今卻變?yōu)榱伺７蛉?，這背后究竟發(fā)生了什么？

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       百時美施貴寶押錯寶

       雖然成立至今尚未有產(chǎn)品獲批上市，但Dragonfly的朋友圈堪稱大咖云集。默沙東、艾伯維、吉利德、百時美施貴寶等多家跨國大藥廠，均與Dragonfly簽訂過合作協(xié)議。

       讓大藥廠們青睞的，是Dragonfly旗下多特異性自然殺傷 (NK) 細胞治療平臺TriNKET和細胞因子CYTOKINE的平臺。

Dragonfly公司平臺

       百時美施貴寶，就是被這一平臺所吸引。

       百時美施貴寶重金布局細胞因子的心思其實不難猜。眾所周知，PD-1開啟了免疫治療的新時代，但PD-1單藥響應(yīng)率較低，大約只有20%的患者可以響應(yīng)PD-1。因此，大家都在尋找能夠提高PD-1響應(yīng)率的黃金搭檔。

       而細胞因子則是這一方面的潛力股。理論上，IL-12細胞因子能夠?qū)⒗淠[瘤變熱，以對PD-1有更好的響應(yīng)率。

       無論是此前重金押注的偏向性IL-2，還是這次事件的主角IL-12，百時美施貴寶打的算盤都是利用細胞因子激活免疫細胞，提高自家PD-1抑制劑Opdivo（O藥）的響應(yīng)率。

       在臨床前動物模型中，DF6002也的確可以和PD-1抑制劑協(xié)同發(fā)揮作用，增強PD1抑制劑的殺傷力。目前，DF6002正處于I期臨床開發(fā)階段，其單藥以及聯(lián)合O藥的劑量遞增研究試驗，都在進行中。

       然而，理論與現(xiàn)實之間，有著太多鴻溝需要跨越。

       本質(zhì)上，新藥研發(fā)是一場成本高、風(fēng)險高、回報高的“三高”賭局，在藥物最終上市之前，誰也無法預(yù)測最終的結(jié)果，即便是BD經(jīng)驗豐富的大藥廠們。

       盡管DF6002在臨床前表現(xiàn)不錯，但過于早期，又為這場賭局徒添了幾分風(fēng)險。權(quán)衡利弊之后，我們看到，百時美施貴寶投入6.5億美元仍選擇了退貨。對于退貨原因，其直言是因為DF6002臨床表現(xiàn)不好。

       換句話說，百時美施貴寶認為自己賭錯了。

       此前，偏向性IL-2與O藥聯(lián)用失敗的例子就在眼前，因此在臨床試驗中，百時美施貴寶觀察到苗頭不對，及時撤退止損也就并不讓人意外。

       事實上，IL-12的研發(fā)也不算順利。

       阿斯利康也曾布局過IL-12mRNA療法MEDI1191。然而，MEDI1191聯(lián)合PD-L1治療晚期實體瘤的效果不佳，根據(jù)2022年AACR公開的數(shù)據(jù)，在31例接受聯(lián)合治療的患者中，僅有3位患者出現(xiàn)部分緩解、10位患者疾病穩(wěn)定。也正因此，2022年11月10日，阿斯利康三季度報中移除了MEDI119。

       當(dāng)然，盡管被百時美施貴寶退貨，也并不能因此得出DF6002已經(jīng)失去了價值的結(jié)論。DF6002還并未公布臨床結(jié)果，Dragonfly也有著與百時美施貴寶不同的看法。其認為DF6002臨床數(shù)據(jù)沒問題，且仍對DF6002充滿信心，并未放棄研發(fā)。

       不管怎么說，全球大藥企的一舉一動一向都有著風(fēng)向標一般的意義。百時美施貴寶的退出，對于Dragonfly和IL-12來說，并不是一個好兆頭。

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       理性看待那些重磅BD交易

       回到國內(nèi)來說，隨著國產(chǎn)創(chuàng)新藥加速出海，重磅BD交易頻現(xiàn)。比如，前文提到的康方生物與SUMMIT達成的50億美元的交易；再比如，科倫藥業(yè)與默沙東達成的93億美元交易。

       這一輪license out浪潮下，BD能力也成為市場認可藥企價值的關(guān)鍵因素。那些巨額數(shù)字不斷刺激著投資者們敏感的神經(jīng)，與之一同來的，是這些公司不斷走高的股價。

       這也不難理解。人們越來越認識到，對于Biotech來說，創(chuàng)新藥實現(xiàn)商業(yè)價值，并不一定要等到產(chǎn)品上市，通過國際化把一期、二期臨床部分項目的海外權(quán)益轉(zhuǎn)讓給大藥廠，也能階段性創(chuàng)造價值。

       這本質(zhì)是藥企BD團隊平衡臨床進度及產(chǎn)品價值間的取舍。運氣好的，比如傳奇生物的cart療法、康方生物的雙抗以及科倫藥業(yè)的ADC等等，基本一個首付款就能把項目已投入的研發(fā)費用收回；相反，如果沒有l(wèi)incense out，Biotech的回報則要慢得多。

       話雖沒錯，但百時美施貴寶退貨事件，則提醒我們，對于那些重磅BD交易，也不要盲目樂觀。

       現(xiàn)實是，對于biotech來說，達成交易、拿到首付款只是BD的階段性成果。后續(xù)，藥企藥物研發(fā)、商業(yè)化能力還要受到持續(xù)考驗。但凡其中一個環(huán)節(jié)掉鏈子，曾經(jīng)的重磅BD交易，就面臨著清零的風(fēng)險，公司的收入及市場預(yù)期也都會相應(yīng)受到影響。

       IPSC領(lǐng)域的先驅(qū)Fate公司，便是活生生的例子。鑒于IPSC領(lǐng)域的潛力，2020年4月強生曾經(jīng)與Fate達成最高30億美元的合作。

       但在今年1月，強生與Fate終止合作后，這一高達30億美元的交易預(yù)期瞬間消失。同時，失去大腿支持的Fate，股價一度大跌60%。為了活下去Fate不得不砍管線、裁員。

       過去一年，大藥企與Biotech合作到一半，又分手的例子并不少。比如，禮來將信迪利單抗的權(quán)益退還給信達生物；賽諾菲將SHP-2抑制劑RMC-4630的全球權(quán)利歸還給Revolution。

       因此，對待那些重磅BD交易，我們需要以更理性的眼光去看待。畢竟，九死一生才是創(chuàng)新藥研發(fā)的真實面目。

       BD運用之妙，既能得到現(xiàn)金、全球市場，還得到前沿藥物的開發(fā)。只不過，除了BD能力，評價一家藥企的維度還有很多，比如藥企是否擁有核心技術(shù)、核心壁壘，臨床研發(fā)能力、商業(yè)化能力是否強悍。

       通過多維度的綜合判斷，我們才能更加理性地衡量一家的藥企價值。