近年來，全球糖尿病患者持續(xù)增加，數(shù)據(jù)顯示，2021年全球成年糖尿病患者人數(shù)達(dá)到5.37億。其中，中國是糖尿病第一大國，過去十年間，糖尿病患者人數(shù)由9000萬增加至1.41億。

       與此同時，人類與糖尿病的斗爭手段也不斷升級，從1921年發(fā)現(xiàn)胰島素，到雙胍類、糖苷酶抑制劑類降糖藥的使用，再到近年來新型降糖藥如GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑大放異彩。

       近日，海思科的DPP-4超長效抑制劑HSK7653片的上市申請獲CDE受理，擬用于2型糖尿病治療，有望成為全球首 個降糖藥雙周制劑，為糖尿病患者提供了一個全新的治療選擇。

       千億降糖藥賽道風(fēng)起云涌

       糖尿病賽道被稱為是僅次于腫瘤治療的熱門賽道。

       近年來，隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，受不健康生活習(xí)慣的影響，我國糖尿病患病率也不斷攀升，從改革開放之初的不到1%，增加至2021年的10.6%。其中，II型糖尿病占到了糖尿病患者總數(shù)的95%以上。

       糖尿病患者人數(shù)激增以及糖尿病長期用藥的特性，讓糖尿病治療用藥已躍居全球藥品銷售排行第二位，僅次于抗腫瘤用藥。

       2016年-2021年，我國糖尿病藥物市場規(guī)模從470億元增長至746億元，年復(fù)合增長率11.7%，隨著我國醫(yī)保制度不斷完善、藥物創(chuàng)新發(fā)展不斷持續(xù)，同時糖尿病患者群體逐年壯大，預(yù)計到2030年將達(dá)到1167億元。

       中國糖尿病藥物市場情況

       圖片來源：弗若斯特沙利文

       糖尿病治療藥物主要分為兩大類，口服降糖藥和胰島素類，口服降糖藥主要包括胰島素促泌劑（磺脲類、DPP-4抑制劑等）、胰島素增敏劑（雙胍類、噻唑烷二酮類等）、α-葡萄糖苷酶抑制劑、SGLT-2抑制劑等。

       其中，新型降糖藥近年來研發(fā)進(jìn)展迅速，DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑已顯示出降糖作用之外的腎 臟保護(hù)作用，被相關(guān)臨床指南或?qū)＜夜沧R推薦。

       在市場份額方面，目前傳統(tǒng)糖尿病藥物(胰島素、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑等)占據(jù)了中國糖尿病藥物市場份額的60%以上。與國外DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑以及GLP-1受體激動劑三大類新型藥物占據(jù)一半市場相比，國內(nèi)由于進(jìn)入市場時間較晚，整體滲透率相對較低，發(fā)展?jié)摿薮?，已從三年前不?0%，增長到35.2%。

       2021年11月，第六批國家藥品集采(胰島素專項)開啟，共有42個胰島素產(chǎn)品中標(biāo)，中選產(chǎn)品價格平均降幅48%。

       胰島素等傳統(tǒng)糖尿病藥物紛紛納入集采，一方面加快了國產(chǎn)替代的步伐，讓諾和諾德、賽諾菲、禮來等外資企業(yè)的主導(dǎo)地位出現(xiàn)松動，國產(chǎn)企業(yè)市場份額提升；另一方面集采也對糖尿病用藥市場“騰籠換鳥”，壓低競爭充分品種的利潤空間，讓更多更好的新型降糖藥進(jìn)入市場，填補(bǔ)集采留下的市場空間。

       綜合來看，以DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑為代表的新型降糖藥在臨床應(yīng)用中取得了較好的治療效果，治療地位不斷提升，已成為近年來整個降糖藥市場增長的主要推動力，未來有望取代胰島素，成為糖尿病治療的主線藥物。

       與此同時，國內(nèi)外藥企也在加碼新型降糖藥物研發(fā)，隨著越來越多的DPP-4、GLP-1等藥物獲批上市，千億降糖藥市場正在迎來變革。

       國內(nèi)DPP-4持續(xù)內(nèi)卷

       此次海思科申請上市的HSK7653屬于DPP-4的超長效抑制劑。通過抑制人體內(nèi)的DPP-4，提高體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的血漿濃度，以葡萄糖濃度依賴方式促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，發(fā)揮降糖作用。

       DPP-4作用機(jī)制圖

       圖片來源：海思科官網(wǎng)

       III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，HSK7653可在有效降糖的同時不增加低血糖和心血管事件的發(fā)生率，沒有胃腸道不良反應(yīng)且不引起體重的增加，在輕中度肝、腎功能損傷患者中也無需調(diào)節(jié)劑量。

       然而，早在2006年全球第一個口服DPP-4抑制劑西格列汀就已經(jīng)在美國獲批上市，2009年西格列汀就已進(jìn)入國內(nèi)市場。目前國內(nèi)DPP-4抑制劑原研藥、仿制藥、復(fù)方制劑等競爭激烈。

       已獲批的產(chǎn)品方面，包括6款新藥（均由外企研發(fā)，已有40余家仿制藥上市），以及1款科倫藥業(yè)的曲格列汀仿制藥（原研藥未申報）。此外，還有4款與****的聯(lián)用藥物也已在國內(nèi)上市。

       在研產(chǎn)品方面，恒瑞醫(yī)藥的磷酸瑞格列汀片和盛世泰科的盛格列汀分別于2020年9月和2023年2月2日在國內(nèi)遞交上市申請；石藥集團(tuán)的DBPR108、信立泰的復(fù)格列汀、和苑東生物的優(yōu)格列汀均已到III期臨床階段；此外正大天晴的TQ-F3083處于臨床II期，軒竹生物、綠葉制藥、華東醫(yī)藥、百極地長等藥企也有相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段。

       前有狼后有虎，HSK7653還未上市就要面臨激烈的競爭壓力。

       更大的威脅來自外部，另一新型降糖藥GLP-1在心血管獲益方面更有優(yōu)勢，被認(rèn)為是革命性的降糖藥產(chǎn)品，在歐美發(fā)達(dá)國家，GLP-1市場份額已經(jīng)占到降糖藥的30%左右，且增勢迅猛。

       而DPP-4抑制劑銷量雖然近幾年來均保持增長，但在2018年同比增長率達(dá)到峰值后，此后幾年增長速度持續(xù)下滑，2022年銷售額近30億元，在集采和醫(yī)保談判沖擊下，增長空間已經(jīng)見頂。

       但海思科的HSK7653并非毫無優(yōu)勢。

       目前國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等，均需每日服用，科倫藥業(yè)的曲格列汀仿制藥需要每周口服1次，而海思科的HSK7653是首 款每兩周服用1次的口服DPP4抑制劑。

       超長效的DPP-4抑制劑，藥效持久，用藥頻次更少，可顯著提高患者的治療依從性。HSK7653的上市給了患者更多治療選擇，未來有望占據(jù)一定的市場地位。

       海思科“仿轉(zhuǎn)創(chuàng)”

       能否走出陰霾？

       成立于2000年的海思科，作為一家以仿制藥起家的傳統(tǒng)藥企，正在經(jīng)歷轉(zhuǎn)型帶來的陣痛期。

       資料顯示，海思科的營收和歸母凈利潤在2017年-2019年間延續(xù)了增長。但因核心產(chǎn)品受醫(yī)保控費(fèi)及集采降價影響，利潤大幅下降，2020年營收33.3億元，同比下降15.44%；凈利潤雖然增長至6.67億元，但主要是因?yàn)檗D(zhuǎn)讓子公司獲得的非經(jīng)常性收益2.7億元。

       2021年，海思科因?yàn)榇笃贩N多拉司瓊的集采降價影響，業(yè)績陷入低谷，當(dāng)年營收27.73億元，同比下降16.71%，凈利潤3.45億元，同比下降45.8%。

       但在2020年出現(xiàn)了較大幅度的下滑，營收45.09億元，同比下降10.48%；歸母凈利潤6.7億元，同比下降33.39%。

       由于預(yù)見到仿制藥業(yè)務(wù)發(fā)展的天花板不高，海思科近年來也在加速向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型。

       2020年-2021年，研發(fā)費(fèi)用達(dá)到4.06億元及4.34億元，分別同比增長72.26%及7.05%，研發(fā)費(fèi)用率也從2019年之前的6%左右提高到12.18%及15.65%。

       在研發(fā)投入加快的同時，創(chuàng)新 藥業(yè)務(wù)也逐漸起勢。2020年底上市的創(chuàng)新藥環(huán)泊酚加速放量，2022年上半年銷售額實(shí)現(xiàn)1.29億元，同比增長1602.52％，下半年預(yù)計將達(dá)到上半年的兩倍以上。

       在研產(chǎn)品方面，海思科早期分子儲備和新型藥物創(chuàng)新平臺十分豐富，截至2022年上半年，在研創(chuàng)新藥16個，包括7個臨床在研項目。

       2023年，將是海思科的收獲之年，包括鎮(zhèn)痛創(chuàng)新藥HSK-16149、長效DPP-4抑制劑HSK7653、強(qiáng)效外周Kappa受體激動劑HSK21542等三款創(chuàng)新藥有望在2023年獲批上市。

       海思科在研產(chǎn)品管線

       圖片來源：海思科官網(wǎng)

       此外，海思科布局的蛋白降解（PROTAC）研發(fā)平臺也備受關(guān)注，目前已有兩款PROTAC小分子藥物進(jìn)入臨床階段。

       隨著海思科創(chuàng)新研發(fā)能力的逐漸變現(xiàn)，仿制藥業(yè)務(wù)下滑帶來的影響也將被抵消，公司也將逐步走出低谷。

       結(jié)語

       國內(nèi)糖尿病市場的廣闊空間，激發(fā)了藥企對糖尿病治療創(chuàng)新藥的研發(fā)熱情，新藥物、新技術(shù)將成為未來糖尿病藥物的主流趨勢。