一款創(chuàng)新藥的銷(xiāo)售額天花板，究竟能有多高？

       212.37億美元，約等于1462億人民幣。

       這是藥王修美樂(lè)2022年的銷(xiāo)售額。自2012年以來(lái)，修美樂(lè)已連續(xù)十年問(wèn)鼎全球“藥王”（剔除新冠疫 苗），上市至今全球累計(jì)銷(xiāo)售額2139.2億美元，約等于1.47萬(wàn)億人民幣。

       這是創(chuàng)新藥的巔峰了嗎？未必。

       全球大藥企紛紛披露2022年財(cái)報(bào)，全球暢銷(xiāo)藥TOP10榜單也隨之出爐。

      
2022年全球暢銷(xiāo)藥TOP10

       隱藏在這些巨額數(shù)字之下的一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)是，過(guò)去十年，在創(chuàng)新藥價(jià)格不斷走高、生物技術(shù)不斷發(fā)展的背景，頂流藥物一再突破著自己的天花板。一款成功的創(chuàng)新藥，前途無(wú)量。

       全球暢銷(xiāo)藥TOP10的入圍門(mén)檻也隨之飆升，從2012年的53.18億美元提高到2022年的96.47億美元，漲幅達(dá)81.4%，接近翻倍。

       對(duì)于后來(lái)者而言，高達(dá)百億美元的入圍門(mén)檻意味著，想要成為創(chuàng)新藥頂流變得越來(lái)越難。

       不過(guò)，藥企也不必為此感到沮喪。門(mén)檻雖在提高，但新技術(shù)的發(fā)展日新月異，PROTAC、基因編輯、IPSC等新技術(shù)層出不窮。

       創(chuàng)新無(wú)止境，或許在這些新技術(shù)中，就藏著一個(gè)能夠躍龍門(mén)的捷徑。

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       96.47億美元，

       TOP10門(mén)檻十年翻倍

       Keytruda（K藥）和修美樂(lè)，誰(shuí)會(huì)是2022年新藥王？隨著全球各大藥企紛紛披露財(cái)報(bào)，最終答案已經(jīng)出爐。

       剔除新冠疫 苗，2022年的藥王依然是修美樂(lè)，其全年銷(xiāo)售額達(dá)212.37億美元。此前不少人頗為看好的K藥，2022年銷(xiāo)售額209.37億美元，以3億美元的微小差距與藥王之位擦身而過(guò)。

       沒(méi)錯(cuò)，藥王的門(mén)檻又又又提高了，銷(xiāo)售額不到200億美元，藥王候選人的位子都沒(méi)得坐。

       不止是登頂藥王的門(mén)檻在提高，全球暢銷(xiāo)藥TOP10的上榜門(mén)檻，近些年來(lái)也在不斷狂飆。

       2022年全球暢銷(xiāo)藥排名第10的藥物，是再生元的眼科藥物Eylea，其銷(xiāo)售額為96.47億美元。也就是說(shuō)，未來(lái)一款藥物想要進(jìn)入暢銷(xiāo)藥TOP10，銷(xiāo)售額起碼要達(dá)到97億美元。

       這可不是個(gè)小數(shù)字。如果將時(shí)間往前拉十年，回到2012年，彼時(shí)96.47億美元的銷(xiāo)售額，足以讓Eylea在全球暢銷(xiāo)藥排行榜上超越修美樂(lè)，登頂2012年的藥王之位。

       2012年，進(jìn)入全球暢銷(xiāo)藥TOP10只需要53.18億美元，十年后的今天，這一門(mén)檻漲至96.47億美元，漲幅達(dá)81.4%。

2012-2022年全球暢銷(xiāo)藥TOP10門(mén)檻變化

       你可能會(huì)說(shuō)，這是因?yàn)樾鹿谒幬锏挠绊?，畢竟輝瑞的新冠口服藥和新冠疫 苗，以及Moderna的新冠疫 苗，在全球藥物銷(xiāo)售額TOP10榜單上占據(jù)了三個(gè)名額。后續(xù)隨著新冠紅利消失，這幾款新冠產(chǎn)品跌落暢銷(xiāo)藥TOP榜，門(mén)檻自然會(huì)下移。

       Too young, too simple。即便是將新冠產(chǎn)品剔除，進(jìn)入全球TOP10的門(mén)檻，仍然高達(dá)84.65億美元。并且，根據(jù)投資機(jī)構(gòu)Genesys Capital合伙人Paras Sharma預(yù)測(cè)，暢銷(xiāo)藥銷(xiāo)售門(mén)檻抬高這個(gè)趨勢(shì)，會(huì)在未來(lái)的幾年中繼續(xù)延續(xù)下去。

2022年-2027年全球暢銷(xiāo)藥收入預(yù)測(cè)

       那么，問(wèn)題來(lái)了，發(fā)生了什么，使得為全球暢銷(xiāo)藥排行榜的門(mén)檻越來(lái)越高？

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       跑贏通脹，

       創(chuàng)新藥價(jià)格不斷飆升

       不斷飆升的創(chuàng)新藥價(jià)，絕 對(duì)是推高全球暢銷(xiāo)藥TOP10門(mén)檻的“幕后黑手”之一。

       尤其是在暢銷(xiāo)藥的主力戰(zhàn)場(chǎng)美國(guó)，創(chuàng)新藥的價(jià)格不斷升高，速度遠(yuǎn)超通貨膨脹。如下圖所示，2021年全球排名前十的暢銷(xiāo)藥價(jià)格五年來(lái)平均漲價(jià)44%，是通貨膨脹的3.1倍。

2016-2020年全球暢銷(xiāo)藥價(jià)格變化

       并且，漲價(jià)的不僅是這些暢銷(xiāo)藥。根據(jù)《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》一份研究報(bào)告，從2008年到2021年，新藥的上市價(jià)格每年以20%的速度呈指數(shù)增長(zhǎng)，2020-2021年47%的新藥初始定價(jià)在每年15萬(wàn)美元以上。

       不斷走高的藥價(jià)，意味著藥企不再需要那么多患者，也能拿到高收入。

       舉個(gè)例子，當(dāng)下美國(guó)腫瘤新藥每年的治療費(fèi)用幾乎都超過(guò)10萬(wàn)美元。這意味著，只需一萬(wàn)名患者，就可以使得一款腫瘤藥物，輕松邁過(guò)重磅炸 彈藥物10億美元的銷(xiāo)售門(mén)檻。

       而美國(guó)又是創(chuàng)新藥的主要買(mǎi)單者，比如K藥。2022年，K藥209.37億美元的收入中60%由美國(guó)市場(chǎng)貢獻(xiàn)；修美樂(lè)更是如此，212.37億美元收入中87.67%由美國(guó)市場(chǎng)貢獻(xiàn)。所以，美國(guó)藥價(jià)的不斷走高，直接助推著全球暢銷(xiāo)藥的門(mén)檻升高。

       那么，為什么這些藥物在美國(guó)的售價(jià)會(huì)越來(lái)越貴呢？這是由多方面原因共同決定的。

       首先，藥物的研發(fā)成本居高不下。創(chuàng)新藥領(lǐng)域一直有著“雙十定律”，10年、10億美元，但如今，創(chuàng)新藥研發(fā)的成本早已不止10億美元。根據(jù)德勤的研究報(bào)告，2022年候選藥物從發(fā)現(xiàn)階段一直推向市場(chǎng)的成本達(dá)到23億美元，比2021年增加了2.98億美元。

       其次，早些年全球暢銷(xiāo)藥多為慢性病治療藥，但如今上榜的一些藥物具有救命的性質(zhì)。所以，即便它們定價(jià)高昂，仍然會(huì)有不少患者為其買(mǎi)單。

       除此之外，美國(guó)的制度也是推高藥價(jià)的一個(gè)外因。自由定價(jià)制度和專(zhuān)利保護(hù)法是美國(guó)創(chuàng)新藥維持高價(jià)的支撐。

       在多種因素共同推動(dòng)下，美國(guó)藥價(jià)自然不斷走高，全球暢銷(xiāo)藥物的門(mén)檻也隨之提高。

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       技術(shù)是第一生產(chǎn)力，

       適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大

       持續(xù)走高的藥價(jià)，并不是抬高全球暢銷(xiāo)藥門(mén)檻的唯一因素。不斷擴(kuò)大的藥物適應(yīng)癥，也在不斷推高著全球暢銷(xiāo)藥的門(mén)檻。

       這也不難理解，藥物適應(yīng)癥越多對(duì)應(yīng)的患者群體也就越大，帶來(lái)的收入也會(huì)越高。

       讓我們?cè)俅螌r(shí)間拉回到10年前。2012年，全球前十的暢銷(xiāo)藥物中，僅有修美樂(lè)、英夫利西單抗、貝伐珠單抗三款產(chǎn)品，擁有3個(gè)以上的適應(yīng)癥，其他的藥物適應(yīng)癥幾乎都還只是針對(duì)一種常見(jiàn)病、慢性病。

       而今天，這些暢銷(xiāo)藥的適應(yīng)癥不斷擴(kuò)張，沒(méi)有最多，只有更多。藥王修美樂(lè)在全球范圍內(nèi)獲批的適應(yīng)癥高達(dá)17個(gè)，下一任藥王K藥在美國(guó)獲批適應(yīng)癥多達(dá)34個(gè)。

       這些藥物之所以能將適應(yīng)癥不斷擴(kuò)張的一個(gè)重要原因在于，藥企對(duì)藥物認(rèn)知的提升以及生物技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步。

       眾所周知，人體內(nèi)許多細(xì)胞功能并不是通過(guò)某一靶點(diǎn)獨(dú)立完成的，而是由許多靶點(diǎn)、信號(hào)通路相互配合，形成復(fù)雜的通路乃至網(wǎng)絡(luò)完成。同一個(gè)靶點(diǎn)有時(shí)也會(huì)兼具多種功能，在不同的條件下發(fā)揮不同的作用。

       過(guò)去，我們對(duì)許多靶點(diǎn)背后的復(fù)雜機(jī)制、藥物的工作機(jī)理不甚了解，在臨床前模型對(duì)復(fù)雜藥物的預(yù)測(cè)能力有限。這就導(dǎo)致，過(guò)去藥物的研發(fā)有一定碰運(yùn)氣的成分。

       比如輝瑞的西地那非，80年代原本是被研發(fā)用于治療心血管疾病的，結(jié)果療效不佳，但機(jī)緣巧合之下發(fā)現(xiàn)它的“副作用”，于是西地那非意外成了壯陽(yáng)藥。那個(gè)年代，并非所有藥物研發(fā)都有這樣的運(yùn)氣。

       但在近些年來(lái)，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，我們對(duì)藥物、疾病、蛋白質(zhì)靶點(diǎn)和信號(hào)通路的了解越來(lái)越清晰，藥物的研發(fā)策略也從簡(jiǎn)單的偶然觀察，發(fā)展為更復(fù)雜的計(jì)算方法。這使得我們有可能找到更多藥物，并讓這些藥物有機(jī)會(huì)盡可能廣泛的發(fā)揮其作用。

       當(dāng)然，藥物適應(yīng)癥擴(kuò)張也離不開(kāi)藥企的真金白銀。就拿K藥來(lái)說(shuō)。默沙東為了拓展K藥的適應(yīng)癥，開(kāi)啟了地毯式轟炸。即便已經(jīng)有30多項(xiàng)適應(yīng)癥獲批，默沙東仍然開(kāi)展了上千項(xiàng)臨床試驗(yàn)，尋找K藥的更多可能性。

       簡(jiǎn)單概括，全球暢銷(xiāo)藥排行榜門(mén)檻的提高離不開(kāi)金錢(qián)的支撐，也離不開(kāi)技術(shù)的發(fā)展。

       越來(lái)越高的全球暢銷(xiāo)藥排行榜門(mén)檻，讓我們看到一款成功的創(chuàng)新藥天花板之高，也把壓力給到了一眾藥企。后來(lái)者想要上榜變得越來(lái)越困難，但這并不意味著藥企沒(méi)有機(jī)會(huì)。

       任何時(shí)候，技術(shù)都是第一生產(chǎn)力。當(dāng)下創(chuàng)新藥領(lǐng)域基因編輯、IPSC、PROTAC等新技術(shù)層出不窮。在這個(gè)新舊技術(shù)輪換的時(shí)間點(diǎn)，如果能成功抓住機(jī)會(huì)，那么在全球暢銷(xiāo)藥排行榜留下自己的名字，也不是沒(méi)有可能。

       雖然看起來(lái)很難，但夢(mèng)想總還是要有的。