在開年來的第一個月內(nèi)，已經(jīng)有5款新藥在國內(nèi)成功獲批，分別是武田制藥的琥珀酸莫博賽替尼膠囊（安衛(wèi)力^®）、諾華制藥的琥珀酸瑞波西利片（凱麗隆^®）、旺實生物的氫溴酸氘瑞米德韋片（民得維®）、先聲藥業(yè)的先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（先諾欣^®）和百時美施貴寶的鹽酸奧扎莫德膠囊（熱珀西亞^®）。

       注：由于艾迪藥業(yè)的艾諾米替片批文發(fā)證日期為2022年12月30日，故不納入統(tǒng)計。

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       國內(nèi)首 款肺癌EGFR 20ins靶向藥

       琥珀酸莫博賽替尼膠囊

       2023年1月11日，NMPA官網(wǎng)最新公告顯示，武田（Takeda）申報的1類新藥琥珀酸莫博賽替尼膠囊（Mobocertinib）已通過NMPA的優(yōu)先審評程序附條件獲批上市，用于含鉑化療期間或之后進展且攜帶表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。這是國內(nèi)首 款用于EGFR Exon20插入突變NSCLC的新藥，對國內(nèi)肺癌患者具有重大的意義。

國家藥監(jiān)局 附條件批準(zhǔn)琥珀酸莫博賽替尼膠囊上市

       莫博賽替尼是一種Ariad和武田合作開發(fā)的新一代強效口服小分子酪氨酸激酶（TKIs）抑制劑，被專門設(shè)計用于選擇性靶向EGFR外顯子20插入突變。2021年9月15日，Mobocertinib獲FDA加速批準(zhǔn)上市，商品名EXKIVITY®，用于治療含鉑化療期間或之后疾病進展的伴表皮生長因子受體（EGFR）外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，這也是全球首 個也是唯一獲批的針對EGFR外顯子20插入突變的藥物。

       莫博賽替尼的獲批主要基于1/2期研究（NCT02716116）結(jié)果，臨床數(shù)據(jù)顯示，莫博賽替尼160mg QD治療114例鉑類化療經(jīng)治患者（PPP隊列，包括6例劑量遞增隊列+22例劑量擴展隊列1+86例EXCLAIM隊列患者），獨立審查委員會（IRC）確認的ORR為28%，研究者確認的ORR為35%。并且，無論插入突變發(fā)生在近環(huán)（near-loop）或遠環(huán)（far-loop），ORR都相似，分別為29%和25%。莫博賽替尼起效迅速且療效持久，中位起效時間為1.9個月，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為17.5個月。中位OS為24個月，中位無進展生存期（PFS）為7.3個月。

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       目前全球有多家企業(yè)布局EGFR 20號外顯子插入突變抑制劑，國內(nèi)布局EGFR 20號外顯子插入突變抑制劑的企業(yè)也有多家。其中，進展最快的是迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼（DZD9008），迪哲醫(yī)藥已經(jīng)向CDE提交NDA并已于2023年1月10日獲CDE正式受理，根據(jù)公布的臨床試驗數(shù)據(jù)，可看出該藥具有非常優(yōu)秀的市場潛力（數(shù)據(jù)來自中國注冊臨床研究：WU-KONG6）；其次進展較快的是大鵬/再鼎醫(yī)藥的CLN-081、君境生物的AP-L1898，目前最高研發(fā)狀態(tài)為臨床2期；福沃藥業(yè)的FWD1509和壹典醫(yī)藥的HTMC-0503處于1期臨床階段。

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       國內(nèi)首 個晚期一線絕經(jīng)前乳腺癌療法

       琥珀酸瑞波西利片

       2023年1月19日，諾華發(fā)布消息，其乳腺癌治療產(chǎn)品凱麗隆® （琥珀酸瑞波西利片）獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥，作為激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性患者的初始內(nèi)分泌治療，使用內(nèi)分泌療法治療時應(yīng)聯(lián)用黃體生成素釋放激素（LHRH）激動劑。信息顯示，這是目前國內(nèi)唯一獲批晚期一線絕經(jīng)前適應(yīng)癥的CDK4/6抑制劑。

       據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)，全球乳腺癌新發(fā)病例高達226萬例，已取代肺癌成為全球第一大癌種。在中國，乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居女性惡性腫瘤之首。而這個群體中，有約70%的患者為激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌。疾病的復(fù)雜性給這類晚期乳腺癌治療帶來了巨大挑戰(zhàn)，亟需創(chuàng)新的治療方式。內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌經(jīng)典的系統(tǒng)性治療手段，然而，仍然有患者難免會出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥，使得內(nèi)分泌治療療效大打折扣。隨著內(nèi)分泌治療聯(lián)合分子靶向治療的開展，CDK4/6抑制劑越來越成為其中的“重頭戲”。

       瑞波西利分子結(jié)構(gòu)式

       瑞波西利是擁有非常大規(guī)模臨床試驗證據(jù)的CDK4/6抑制劑。MONALEESA全球研究包括諾華申報的三項試驗，其中MONALEESA-7研究結(jié)果提示，與內(nèi)分泌治療相比，瑞波西利內(nèi)分泌治療作為絕經(jīng)前HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的初始治療，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）具有統(tǒng)計學(xué)的顯著獲益。盡管MONALEESA-7研究顯示亞洲患者OS獲益（HR 0.609）ITT人群一致，但仍缺乏針對中國絕經(jīng)前HR+/HER2- ABC患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為此，該藥在中國大陸開展了一項瑞波西利的多中心2期橋接研究。

       在這項橋接研究中，有156例初始治療的絕經(jīng)前HR+/HER2- ABC患者被納入絕經(jīng)前隊列，隨機（1:1）接受瑞波西利或安慰劑＋NSAI＋OFS（戈舍 瑞林），研究結(jié)果顯示達到了主要終點：瑞波西利組的PFS相較于安慰劑組延長了12.9個月（27.6 vs 14.7個月），疾病進展或死亡風(fēng)險降低32.8%（HR 0.672，95%CI：0.448～1.009）。在次要終點方面，瑞波西利組的ORR相較于安慰劑組提高了15.1%（53.6% vs 38.5%），OS尚未成熟。在安全性方面，該橋接研究中瑞波西利的總體安全性與已知的安全性特征大致相似，并與全球研究（MONALEESA-7）基本一致，沒有發(fā)生新的不良事件。

       截止目前，國內(nèi)已上市5款CDK4/6抑制劑新藥，除去諾華的瑞波西利，其他4款分別為2018年7月批準(zhǔn)的輝瑞“哌柏西利”，2020年12月批準(zhǔn)的禮來“阿貝西利”，2021年12月批準(zhǔn)的恒瑞醫(yī)藥“達爾西利”和2022年7月批準(zhǔn)的先聲藥業(yè)從G1 Therapeutics引進的“曲拉西利”。

       國內(nèi)還有數(shù)十款CDK4/6抑制劑在臨床研究階段，除了創(chuàng)新藥間的競爭外，仿制藥的入局或?qū)⒔oCDK4/6賽道帶來巨大的變數(shù)。哌柏西利的專利將于2023年到期，齊魯制藥的哌柏西利首仿已于2020年12月獲批上市，目前已有13個哌柏西利仿制批文獲批。CDK4/6抑制劑賽道的仿制藥VS創(chuàng)新藥，創(chuàng)新藥VS創(chuàng)新藥的混戰(zhàn)已經(jīng)來襲。

       圖片來源：NMPA官網(wǎng)

       頭對頭PAXLOVID，效果不輸

       氫溴酸氘瑞米德韋片

       2023年1月28日，旺實生物（君實生物和旺山旺水的合資子公司）口服核苷類抗新冠病毒 藥物氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名：民得維®，VV116）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染的成年患者。

       瑞米德韋（VV116）是一款我國自主研發(fā)的口服核苷類抗病毒 藥物，可抑制SARS-CoV-2復(fù)制，原理是通過靶向RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）抑制病毒RNA合成，與瑞德西韋、阿茲夫定、莫諾拉韋同一靶點。VV116在研發(fā)過程中采用了氘代策略，設(shè)計靈感來自于瑞德西韋，VV116從瑞德西韋優(yōu)化而來，保留了瑞德西韋的抗病毒活性，并能夠口服給藥。臨床前的藥代動力學(xué)等研究結(jié)果顯示，VV116具有很高的口服生物利用度，口服吸收后水解為母體核苷（氘GS-441524）。

       VV116體內(nèi)代謝為活性化合物的過程

       2022年12月29日，國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine，NEJM，影響因子：176.079）在線發(fā)表了一項中國非劣效性3期隨機對照臨床試驗（NCT05341609），其結(jié)果表明，對于有高危因素的輕中度Covid-19成人患者，在至持續(xù)臨床康復(fù)時間方面，口服核苷類抗新冠病毒 藥物VV116非劣于奈瑪特韋片/利托那韋片組合藥物Paxlovid（4天 vs. 5天；風(fēng)險比：1.17；95%置信區(qū)間：1.02~1.36），且不良事件更少。

       2023年2月3日，四川省醫(yī)療保障局正式公示上海旺實生物醫(yī)藥科技有限公司自主申報的氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名：民得維^®）首 發(fā)報價，每療程795元的新款國產(chǎn)新冠治療藥品有望快速進入中國市場。

       截止目前國內(nèi)一共有5款新冠小分子口服藥上市，分別是Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝），阿茲夫定片，莫諾拉韋膠囊（商品名：利卓瑞®/LAGEVRIO®），氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名：民得維®）和先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：先諾欣^®）。國產(chǎn)新冠口服藥物定價均大幅低于進口新冠口服藥，同時療效方面也有非常確切的證據(jù)，為我國抗擊疫情提供了堅實后盾。

       首 個國產(chǎn)3CL靶點新冠口服藥

       先諾特韋片/利托那韋片組合包裝

       2023年1月28日，由中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國科學(xué)院武漢病毒研究所聯(lián)合先聲藥業(yè)合作研發(fā)的抗新冠病毒創(chuàng)新藥先諾欣®獲國家藥品監(jiān)督管理局通過特別審批程序，進行應(yīng)急審評審批，附條件批準(zhǔn)上市，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）成年患者。這是我國首 款自主研發(fā)的靶向3CL蛋白酶的抗新冠病毒口服藥物。

       先諾欣^®是一款口服小分子抗新冠病毒創(chuàng)新藥，是先諾特韋片與利托那韋片的組合包裝藥物，其中先諾特韋針對SARS-CoV-2病毒復(fù)制必須的3CL蛋白酶（和輝瑞Paxlovid同個靶點），與低劑量利托那韋聯(lián)用有助于減緩先諾特韋在體內(nèi)的代謝或分解，提高抗病毒效果。已完成的臨床前研究顯示，先諾欣®具有高活性、低毒 性、依從性高等特性。

       先諾欣^®的獲批主要基于注冊性3期臨床試驗（NCT05506176），這是一項評估先諾欣^®治療輕中度COVID-19成年感染者的有效性和安全性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的注冊性臨床研究，本項研究計劃共招募1208名患者，2022年12月16日已完成全部患者入組。

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       研究結(jié)果證實，先諾欣®對中國輕至中度COVID-19成年患者安全有效，有顯著的臨床療效。加快癥狀恢復(fù)，縮短病程：在1208例有癥狀的輕中度COVID-19成年患者中，相較安慰劑，先諾欣^®顯著縮短11種目標(biāo)COVID-19癥狀首次達到持續(xù)恢復(fù)時間約1.5天，其中重癥高風(fēng)險亞組人群顯著縮短約2.4天，同時臨床數(shù)據(jù)提示盡早使用先諾欣®療效更優(yōu)。目前先諾欣的最新定價為750元/盒，價格遠低于輝瑞的Paxlovid，非常具有性價比。當(dāng)然先諾欣也具有與Paxlovid同樣的局限性，多種藥物相互作用造成使用受限的情況依然存在，需要非常注意合理用藥。

       聚焦國產(chǎn)企業(yè)，3CL靶點賽道“人才濟濟”。首先，進展最快的莫過于先聲藥業(yè)的先諾欣^®（SIM0417），目前最高研發(fā)狀態(tài)為批準(zhǔn)上市；其次前沿生物的FB-2001、眾生生物的RAY-1216、廣生堂藥業(yè)的GST-HG171，均處于臨床III期研究階段；歌禮制藥的ASC11、西湖大學(xué)的Mprosevir、石藥集團的SYH-2055均處于I期臨床研究階段；此外，信立泰的SAL-0133已于去年12月提交IND。預(yù)計在2023年一年中，將會有至少3款國產(chǎn)3CL靶點藥物獲批，花落誰家，大家拭目以待。

       針對多發(fā)性硬化癥的S1P受體調(diào)節(jié)劑

       鹽酸奧扎莫德膠囊

       在2023年02月02日NMPA發(fā)布藥品批準(zhǔn)證明文件送達信息中，百時美施貴寶（BMS）的新藥鹽酸奧扎莫德膠囊（Ozanimod）在2023年1月31日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化和活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化。奧扎莫德是百時美施貴寶在中國自身免疫疾病領(lǐng)域首 個獲批的創(chuàng)新療法。

       奧扎莫德是一款口服選擇性S1P受體調(diào)節(jié)劑，最初由Receptos公司開發(fā)，后被BMS子公司新基以73億美元收購引入。其通過選擇性結(jié)合S1PR1和S1PR5，降低血液和淋巴循環(huán)中的淋巴細胞數(shù)目，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。2020年3月，奧扎莫德首次獲批上市，商品名為Zeposia®，適應(yīng)癥為成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）。2021年5月27日，其獲FDA批準(zhǔn)用于治療成人中重度潰瘍性結(jié)腸炎。

       此次獲批基于SUNBEAM（12個月）和RADIANCE（B部分，24個月）這兩項大型陽性藥物對照III期研究結(jié)果。研究共計納入了2600多名患者，旨在評估奧扎莫德膠囊（口服，每日一次）對比Avonex^®（重組人干擾素β-1a，肌肉注射，每周一次，下簡稱“干擾素β-1a”）在治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化患者中的有效性和安全性。研究結(jié)果顯示，與干擾素β-1a相比，奧扎莫德可帶來顯著臨床獲益。

       ①年復(fù)發(fā)率（ARR）降低：與干擾素β-1a相比，持續(xù)接受奧扎莫德治療12個月的患者，其ARR可降低48%；持續(xù)治療24個月，ARR降低38%；

       ②MRI病灶數(shù)減少：與干擾素β-1a相比，持續(xù)接受奧扎莫德治療12個月的患者，其T1加權(quán)釓增強（GdE）病灶數(shù)減少63%，新發(fā)/擴大T2病灶數(shù)減少48%；持續(xù)治療24個月，其T1加權(quán)釓增強（GdE）病灶數(shù)減少53%，新發(fā)/擴大T2病灶數(shù)減少42%；

       ③腦容量丟失減少：與干擾素β-1a相比，接受奧扎莫德治療12個月的患者，其全腦容量丟失減少31%，皮層灰質(zhì)容量丟失減少84%，丘腦容量丟失減少32%；持續(xù)治療24個月，其全腦容量丟失減少26%，皮層灰質(zhì)容量丟失減少60%，丘腦容量丟失減少27%；

       ④認知功能保護：在SUNBEAM研究中，接受奧扎莫德治療12個月，35.6%患者的符號數(shù)字模式測試（SDMT）出現(xiàn)具有臨床意義的改善（SDMT評分增加≥4分），高于干擾素β-1a治療組患者（27.9%）；在這兩項研究中，奧扎莫德整體安全性和耐受性良好，最常見的不良事件（發(fā)生率≥4%）為上呼吸道感染、肝轉(zhuǎn)氨酶升高、直立性低血壓、尿路感染、背痛和高血壓。

       目前全球獲批上市的S1P受體調(diào)節(jié)劑共4款，除去BMS奧扎莫德，其余3款分別是羅氏/強生Ponesimod、諾華西尼莫德和芬戈莫德。國內(nèi)僅輝瑞/云頂新耀Etrasimod進展較快，已進入3期臨床，適應(yīng)癥為中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。Etrasimod由Arena Pharmaceuticals公司開發(fā)，輝瑞于今年早前完成了對Arena Pharmaceuticals的收購，而云頂新耀于2017年從Arena獲得了在大中華區(qū)和韓國開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化Etrasimod的獨家權(quán)利。Etrasimod已經(jīng)在2022年12月提交了有關(guān)治療中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎的FDA上市申請，預(yù)計在今年大概率獲批。