2月20日，國家藥監(jiān)局發(fā)布新一批藥品批準(zhǔn)證明文件，瑞戈非尼赫然在列，正大天晴成為國產(chǎn)第2家獲批瑞戈非尼仿制的企業(yè)。

       從適應(yīng)癥看，瑞戈非尼首先突破的結(jié)直腸癌是個(gè)難啃的骨頭，好在數(shù)據(jù)不錯(cuò)；而肝癌作為中國的大癌種，也為瑞戈非尼的放量提供了可能。隨著仿制藥的帶來，作為拜耳原研藥的瑞戈非尼（拜萬戈）是否將出現(xiàn)銷量斷崖？

       全能選手

       瑞戈非尼是由拜耳公司研制的一種口服多激酶抑制劑，通過抑制多種蛋白質(zhì)激酶，阻斷癌細(xì)胞生長和進(jìn)展過程中的多種激酶，其結(jié)構(gòu)與索拉非尼相似。

       瑞戈非尼的作用機(jī)制涉及到了至少10個(gè)靶點(diǎn)，涵蓋腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)，如通過抑制V EGFR-1、V EGFR-2、V EGFR-3，抑制腫瘤的新血管生成；通過作用于纖維母細(xì)胞生長因子，產(chǎn)生抑制腫瘤微環(huán)境的作用；通過抑制KIT和BRAF，發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用；通過作用于CSFR（集落刺激因子受體），從而影響免疫抑制的調(diào)節(jié)等，是一種較全面的抗腫瘤藥物。

       瑞戈非尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式

       圖片來源：參考資料3

       也因此，瑞戈非尼被開發(fā)出了許多適應(yīng)癥，到目前為止，瑞戈非尼已在美國、歐盟、日本等90多個(gè)國家和地區(qū)批準(zhǔn)使用，獲批適應(yīng)癥包括結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤和肝癌三項(xiàng)。

       01)瑞戈非尼在美國

       2012年9月，美國FDA批準(zhǔn)瑞戈非尼上市申請(qǐng)，用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗V EGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。該適應(yīng)癥在日本、歐洲和中國的獲批時(shí)間分別為2013年3月、2013年8月和2017年8月。

       該適應(yīng)癥的獲批是基于一項(xiàng)在北美洲、歐洲、亞洲和澳大利亞16個(gè)國家的114個(gè)中心進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)CORRECT，旨在評(píng)估瑞戈非尼在標(biāo)準(zhǔn)治療后突病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的療效和安全性。研究結(jié)果表明，與安慰劑治療組相比，瑞戈非尼治療組的主要終點(diǎn)OS顯著改善：中位OS分別為6.4個(gè)月VS 5.0個(gè)月、中位PFS分別為1.9個(gè)月VS 1.7個(gè)月和疾病控制率（DCR）41.0%VS 15%等。瑞戈非尼組的5例患者和安慰劑組的1例患者達(dá)到部分緩解，客觀緩解率分別為1.0%和0.4%。

       隨后在亞洲的25個(gè)中心開展的CONCUR研究，入組病例以中國患者為主。研究方案與CORRECT研究一致。由于中國結(jié)直腸癌患者的特殊性，入組病例中有大約40%未接受過既往靶向治療。研究結(jié)果顯示，瑞戈非尼在亞洲人群中療效更好，中位OS延長2.5個(gè)月。對(duì)于化療失敗的結(jié)直腸癌患者，延長其OS達(dá)9.7個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)69%。

       瑞戈非尼在III期臨床試驗(yàn)中治療結(jié)直腸癌的療效

       圖片來源：參考資料3

       2013年2月，美國FDA批準(zhǔn)瑞戈非尼用于伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的進(jìn)展期胃腸道間質(zhì)瘤適應(yīng)癥的治療。該適應(yīng)癥在日本、歐盟和中國的獲批時(shí)間分別為2013年8月、2014年9月和2017年12月。

       該適應(yīng)癥的獲批是基于一項(xiàng)國際性、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)GRID，來自17個(gè)國家的57家醫(yī)院參加了該研究?；颊呔鶠榻?jīng)病理組織學(xué)證實(shí)、且既往應(yīng)用伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗的轉(zhuǎn)移性或不可切除的胃腸道間質(zhì)瘤，共199例患者入組。結(jié)果顯示，瑞戈非尼相對(duì)于安慰劑，主要終點(diǎn)中位PFS延長3.9個(gè)月(4.8個(gè)月VS 0.9個(gè)月)，DCR顯著提高(52.6%VS 9.1%)。

       瑞戈非尼在III期臨床試驗(yàn)中治療胃腸道間質(zhì)瘤的療效

       圖片來源：參考資料3

       02)瑞戈非尼在中國

       2017年3月，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)瑞戈非尼在中國上市，用于晚期肝癌的三線治療；同年12月，又批準(zhǔn)瑞戈非尼用于既往接受過索拉非尼治療的肝癌患者，這也是中國首 個(gè)獲批用于肝癌二線治療的新藥。值得注意的是，該適應(yīng)癥在中國的獲批要早于其他國家，美國、日本、歐盟的獲批時(shí)間分別為2017年4月、2017年6月和2017年9月。

       該適應(yīng)癥的獲批是基于一項(xiàng)國際的、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)RESORCE，入組了573例按巴塞羅那分期標(biāo)準(zhǔn)Child-Pugh肝癌B期或C期患者，這些患者在接受索拉非尼治療后疾病發(fā)生進(jìn)展。該試驗(yàn)證明瑞戈非尼顯著的改善整體生存，中位OS為10.6個(gè)月VS7.8個(gè)月；無進(jìn)展生存期（PFS）得到顯著改善（3.1個(gè)月VS1.5個(gè)月）?？傮w緩解率為11%VS4%；疾病控制率為65%VS36%。

       瑞戈非尼III期臨床試驗(yàn)RESORCE部分?jǐn)?shù)據(jù)

       圖片來源：https://www.cmtopdr.com/post/detail/5e4230c1-ba53-40d4-bca4-1c50413dba18

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)關(guān)于瑞戈非尼開展的臨床試驗(yàn)數(shù)量達(dá)327項(xiàng)，其中處于臨床II期的有169項(xiàng)，占總臨床試驗(yàn)數(shù)量的51.68%；處于臨床III期的有68項(xiàng)，占20.79%。

       來自中國的臨床試驗(yàn)數(shù)量14項(xiàng)，其中臨床II數(shù)量6個(gè)，臨床III期數(shù)量1個(gè)。

       全球范圍內(nèi)瑞戈非尼臨床試驗(yàn)數(shù)量及比例

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       除上述適應(yīng)癥之外，全球范圍內(nèi)瑞戈非尼還開展了關(guān)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、血管肉瘤等多達(dá)14種癌癥的適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)。

       全球范圍內(nèi)瑞戈非尼開展的適應(yīng)癥部分臨床情況

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       作為一款“廣譜”抗癌藥，瑞戈非尼一經(jīng)問世就受到很多關(guān)注，那么其商業(yè)化成績?nèi)绾?，又有多少競爭者呢?/p>

       突出猛進(jìn)

       瑞戈非尼自上市以來，全球銷售額呈大幅上升趨勢(shì)。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2013年瑞戈非尼全球銷售額2.62億美元，2017年新增肝癌適應(yīng)癥，同時(shí)獲得中國上市許可后，成功擴(kuò)大了其銷售市場，銷售額達(dá)到了3.59億美元；2019-2020年，其銷售額再進(jìn)一步增長至4.6億美元和5.83億美元，2021年稍有滑落。

       瑞戈非尼（拜萬戈）近十年全球銷售趨勢(shì)

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       在中國，瑞戈非尼自上市以來就迸發(fā)出很強(qiáng)的潛能，2017年上市，至2019年開始放量增長，達(dá)5.15億元，至2021年更是達(dá)到8.95億元。2022年上半年已達(dá)5.2億元，全年銷售額有望再創(chuàng)新高，擠入10億單品行列不成問題。

       2018年瑞戈非尼進(jìn)入醫(yī)保，在醫(yī)保降價(jià)后價(jià)格為196元（40mg/片），降幅45.56%；肝癌、結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤3個(gè)適應(yīng)癥均已納入國家醫(yī)保乙類目錄，并于2022年成功續(xù)保。

       瑞戈非尼（拜萬戈）在中國銷售趨勢(shì)

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       由于瑞戈非尼在中國銷售過于火爆，引得國內(nèi)多家藥企紛紛布局。

       呋喹替尼是和黃醫(yī)藥手中最引人注目的具有Best-in-class潛力的V EGFR抑制劑，同時(shí)也是瑞戈非尼的Me-better。2022年9月，和黃醫(yī)藥公布了呋喹替尼治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的國際多中心III期的臨床結(jié)果，與安慰劑相比呋喹替尼療法在OS（總生存期）和PFS（無進(jìn)展生存期）方面均達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著延長。

       目前呋喹替尼治療三線結(jié)直腸癌已經(jīng)2018年11月在國內(nèi)獲得批準(zhǔn)，并于2020年獲得醫(yī)保資格，其與瑞戈非尼是目前唯二獲批并納入醫(yī)保的三線治療結(jié)直腸癌藥品，市占率正在超越瑞戈非尼。

       呋喹替尼相關(guān)臨床數(shù)據(jù)

       圖片來源：參考資料4

       仿制藥方面，揚(yáng)子江藥業(yè)于2023年1月斬獲瑞戈非尼國產(chǎn)首仿；2月20日，正大天晴再度獲批，成為國產(chǎn)第2家。

       除這兩家已獲批上市之外，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，瑞戈非尼國內(nèi)仿制還有18個(gè)受理號(hào)，包括齊魯制藥、科倫藥業(yè)、北京雙鷺、上海創(chuàng)諾、豪森藥業(yè)、奧賽康等藥企的上市注冊(cè)申請(qǐng)均被藥審中心承辦。

       國內(nèi)瑞戈非尼仿制藥獲受理情況

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       結(jié)語

       雖然我們看到關(guān)于瑞戈非尼的仿制如雨后春筍般的冒出，但實(shí)際上原研藥拜萬戈仍在不斷努力解鎖更多適應(yīng)癥，只不過未來可能要在收益和投入上做更多的平衡。不過對(duì)國內(nèi)患者來說，更多仿制藥的出現(xiàn)未嘗不是一件大好事。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料

       1、拜耳官網(wǎng)、年報(bào)等

       2、《真知灼見|瑞戈非尼治療CRC的實(shí)操秘訣》，中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤，2020-12-25

       3、《小分子抑制劑瑞戈非尼的藥理和臨床概述》，藥學(xué)研究，2015 V ol．34，No．10

       4、《下一個(gè)出海的50億潛力大單品，可能出自首富的Biotech》，瞪羚社，2022-12-7