近年來(lái)，由于Claudin 18.2在原發(fā)性胃癌、轉(zhuǎn)移性胃癌、胰 腺腺癌、肺癌等多種實(shí)體瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)，因此該靶點(diǎn)擁有龐大的患者人群基數(shù)。此消彼長(zhǎng)間，Claudin18.2賽道又成了一個(gè)藥企們前赴后繼的“戰(zhàn)場(chǎng)”，群雄逐鹿，內(nèi)卷嚴(yán)重。

       國(guó)內(nèi)當(dāng)前有50余款Claudin18.2靶向藥處于研發(fā)階段，該靶點(diǎn)不僅入局者眾，角逐的技術(shù)路線更是多樣，包括單抗、雙抗、ADC和CAR-T等，藥企們爭(zhēng)奪Claudin18.2至高點(diǎn)的心昭然若揭。

       如今，對(duì)于Claudin18.2靶點(diǎn)領(lǐng)域的研究，國(guó)內(nèi)藥企在全球范圍內(nèi)處于前沿地位。而在Claudin18.2 ADC領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)藥企則是全球領(lǐng)跑者，引得海外眾多藥企紛紛將目光投向了國(guó)內(nèi)正在研發(fā)中的Claudin18.2 ADC新藥。

       2月23日，樂(lè)普生物與康諾亞生物共同宣布，已與阿斯利康達(dá)成交易，將Claudin18.2ADC項(xiàng)目CMG901 的研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和商業(yè)化全球獨(dú)家權(quán)益授權(quán)給阿斯利康。交易總額包括 6300 萬(wàn)美元首付款、11.25 億美元潛在里程碑款以及基于凈銷(xiāo)售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)，總計(jì)金額高達(dá)11.88億美元。

       來(lái)源：各公司官網(wǎng)

       時(shí)隔一年，這是繼去年密集出海之后，今年Claudin18.2 ADC的出海首秀，值得注意的是，CMG901是國(guó)內(nèi)首 款獲批進(jìn)入臨床研究的Claudin18.2 ADC，可謂是國(guó)內(nèi)Claudin18.2 ADC研發(fā)的先行者，如今“先行者”也出海了，是否會(huì)讓其他奔赴在Claudin18.2 ADC賽道的藥企們爭(zhēng)相效仿，再掀出海浪潮？

       出海是偶然還是必然？

       讓我們來(lái)先了解一下本次獲得高達(dá)11.88億美元出海總金額的這款Claudin18.2 ADC。

       CMG901是一款全球首 創(chuàng)的靶向Claudin 18.2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由KYM所有。KYM是一家由康諾亞（70%的所有權(quán)）和樂(lè)普生物（30%的所有權(quán)）成立的合資企業(yè)，旨在共同開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化CMG901。

       CMG901用于治療晚期胃癌、胰 腺腺癌及其他實(shí)體瘤。其通過(guò)將高性能有效載荷附在Claudin 18.2特異性抗體上，實(shí)現(xiàn)選擇性抗癌。CMG901于2022年6月完成了劑量爬坡階段的患者入組，并已于2022年第二季度啟動(dòng)劑量擴(kuò)展試驗(yàn)，于2022年4月取得FDA孤兒藥資格認(rèn)定及快速通道資格認(rèn)定。

       來(lái)源：康諾亞官網(wǎng)，華創(chuàng)證券

       試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，CMG901展示出良好的安全性和耐受性，而相比同類(lèi)產(chǎn)品，CMG901更具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：1）與Zolbetuximab類(lèi)似物相比，CMG901母本抗體與Claudin 18.2特異結(jié)合后將產(chǎn)生更高的親和力，從而通過(guò)ADCC及CDC機(jī)制，更有效殺死細(xì)胞；2）MMAE具有較高的細(xì)胞毒 性，可以對(duì)附近的Claudin 18.2陰性腫瘤細(xì)胞發(fā)揮潛在滅殺作用；3）在針對(duì)胃癌及胰 腺腺癌適應(yīng)癥的動(dòng)物模型中，于相同劑量水平，CMG901展現(xiàn)遠(yuǎn)超CMG901母本抗體或Zolbetuximab類(lèi)似物的強(qiáng)大抗腫瘤活性。

       此次CMG901出海其實(shí)并不讓人意外，因?yàn)檫@并非Claudin18.2 ADC的出海史上的首秀。自2022年5月禮新醫(yī)藥Claudin18.2 ADC（LM-302）成功授權(quán)給美國(guó)Turning Point， 史無(wú) 前例開(kāi)辟Claudin18.2 ADC出海路，至今已有4款國(guó)產(chǎn)Claudin 18.2 ADC新藥成功授權(quán)海外藥企。

       2022年5月，禮新醫(yī)藥宣布與美國(guó)Turning Point公司達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家授權(quán)協(xié)議：Turning Point將獲得LM302在全球除大中華區(qū)及韓國(guó)以外國(guó)家及地區(qū)的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，Turning Point將支付禮新醫(yī)藥2500萬(wàn)美元的首付款，研發(fā)里程碑1.95億美元及后續(xù)商業(yè)化里程碑，總金額超過(guò)10億美元。目前LM302已進(jìn)入臨床I期。

       緊隨其后

       2022年7月，巨石生物與Elevation Oncology, Inc.就SYSA1801在大中華地區(qū)(包括中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)及中國(guó)臺(tái)灣)以外地區(qū)的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化訂立獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。石藥巨石生物將收取2700萬(wàn)美元的首付款，并有權(quán)收取最多1.48億美元的潛在開(kāi)發(fā)及監(jiān)管里程碑付款以及最多10.2億美元的潛在銷(xiāo)售里程碑付款，總金額達(dá)12億美元。目前，SYSA1801處于臨床I期。

       就前后腳的功夫，科倫博泰與默沙東也在2022年7月達(dá)成協(xié)議，將SKB-315獨(dú)家許可給默沙東在全球范圍內(nèi)進(jìn)行研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)制造與商業(yè)化，并將于許可協(xié)議生效后一次性收到3,500萬(wàn)美元不可退還的首付款。默沙東公司將根據(jù)開(kāi)發(fā)階段向科倫博泰支付累計(jì)分別不超過(guò)8,200萬(wàn)美元的開(kāi)發(fā)里程碑付款、3.34億美元首次商業(yè)銷(xiāo)售里程碑和4.85億美元銷(xiāo)售里程碑款，總金額達(dá)9億美元。目前SKB315處于臨床臨床I期。

       仔細(xì)觀察這幾款已出海的Claudin18.2 ADC，不難發(fā)現(xiàn)，出海的總金額不低，且引進(jìn)方均是海外知名大藥企，足以證明國(guó)內(nèi)Claudin18.2 ADC研發(fā)實(shí)力在國(guó)際賽場(chǎng)上能夠吸引海外藥企的目光。而如今國(guó)內(nèi)Claudin18.2 ADC賽道研究如日中天，雖然目前各藥企的研發(fā)尚處于臨床早期，由于Claudin18.2 ADC藥物的廣闊市場(chǎng)，藥企們都能預(yù)見(jiàn)后期的廝殺會(huì)比較慘烈，出海也是國(guó)內(nèi)藥企為了在賽道上“占得先機(jī)”的籌謀。

       如此看來(lái)，在風(fēng)起云涌的Claudin18.2 ADC賽道，Claudin18.2 ADC的出海是國(guó)內(nèi)藥企與海外藥企間“供”與“需”有望迎來(lái)雙向奔赴的一種必然選擇。

       火熱賽道，誰(shuí)是next one？

       從啟動(dòng)研發(fā)到新藥問(wèn)世，創(chuàng)新藥的研發(fā)周期一般是8~12年。動(dòng)則十來(lái)年的持續(xù)投入，對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)向來(lái)九死一生，藥企們未雨綢繆再正常不過(guò)了。Claudin 18.2ADC賽道，目前尚無(wú)藥物實(shí)現(xiàn)商業(yè)化上市，研發(fā)尚處于臨床早期，但是入局的藥企越來(lái)越多，賽道變得擁擠。

       已進(jìn)臨床的在研Claudin 18.2 ADC進(jìn)度差異不大，最早進(jìn)入臨床的是樂(lè)普生物與康諾亞生物的CMG-901。與CMG-901一樣處于臨床I期的有：信達(dá)生物的IBI343、君實(shí)生物的JS107、科倫博泰的SKB-315、石藥集團(tuán)的SYSA1801等，而其中榮昌生物的RC118，禮新醫(yī)藥的LM302已率先進(jìn)入臨床II期，其余有9家藥企包括恒瑞醫(yī)藥、綠葉醫(yī)藥、輝瑞制藥等在啟動(dòng)臨床前階段。

       雖然距離產(chǎn)品上市依然還有很長(zhǎng)一段路要走，但Claudin18.2 ADC不僅單藥可帶來(lái)較好的治療效果，且具有探索聯(lián)合用藥的可能，未來(lái)的潛力毋庸置疑。目前，已獲批進(jìn)入臨床的Claudin 18.2 ADC共9款，已經(jīng)有4款成功出海，如此，出海比例近50%，出海成功率100%。

       再加上近些年受醫(yī)保談判及藥物準(zhǔn)入環(huán)境的影響，“出海”成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展的必經(jīng)之路，加上ADC市場(chǎng)的火爆，國(guó)產(chǎn)Claudin18.2 ADC相繼成功出海雖驚喜不斷，但也是意料之中。

       那么誰(shuí)會(huì)是下一個(gè)出海的Claudin18.2 ADC？或許藥企們已在暗中布局。

       結(jié) 語(yǔ)

       隨著ADC在整個(gè)行業(yè)風(fēng)生水起，出海漸成常態(tài)。每一次Claudin18.2 ADC的成功出海，都在向世界證明國(guó)內(nèi)藥企在Claudin18.2 ADC領(lǐng)域的研發(fā)實(shí)力。

       往近了看，出海是國(guó)內(nèi)Claudin18.2 ADC藥企“另辟蹊徑”的布局，往遠(yuǎn)了看，是全球藥企們“共同富裕”的愿景。此次樂(lè)普生物與康諾亞生物雙劍合璧出海，或?qū)⒃俅蜗破鹦乱惠喌腃laudin18.2 ADC的出海浪潮，讓我們拭目以待。

       參考資料

       1.各公司官網(wǎng)、招股書(shū)

       2.《國(guó)產(chǎn)Claudin 18.2 ADC密集出海背后，下一波創(chuàng)新紅利在路上》氨基觀察，2022年7月30日

       3.《Claudin 18.2單抗三期成功，看好ADC和CAR-T》華創(chuàng)證券，2022年11月21日

       4.《超11億美元！阿斯利康引進(jìn)康諾亞/樂(lè)普生物Claudin18.2靶向ADC》醫(yī)藥觀瀾，2023年2月23日