新冠和流感，此消彼長。

       隨著新冠感染高峰退去，大家的日子似乎恢復(fù)了久違的寧靜。但變數(shù)卻在悄然間發(fā)生。

       2月份開始，一些人開始有發(fā)燒、咳嗽、肌肉酸痛等新冠癥狀，自測的新冠抗原盒卻只顯現(xiàn)出“一道杠”（陰性），這引起了更多人的“恐慌”。

       罪魁禍?zhǔn)鬃罱K浮出水面，流感。

       2月22日，據(jù)北京疾控中心發(fā)布的報告，過去一周報告病例數(shù)排名  第一的為流行性感冒，超過新冠病毒感染病例。

       流感不僅在北京爆發(fā)。國家流感中心數(shù)據(jù)顯示，我國流感病毒檢測陽性率較前一周繼續(xù)上升，數(shù)據(jù)表明，甲型H1N1流感病毒在檢測樣本中占比最高，達(dá)到71%。

       與流感反復(fù)纏斗百年，我們早已認(rèn)識到流感和其他所有的傳染病一樣，可防、可控，并不需要對它過分恐慌。

       只不過，流感卷土重來的例子又一次提醒我們，在真正的黎明到來之前，我們需要做的事情有很多，經(jīng)歷的周期也可能會很長。

       纏斗百年的老對手

       人們普遍認(rèn)為，流感大流行早已是人類歷史的一部分。

       人類對流感最早的認(rèn)識，可以追溯到公元前412年。當(dāng)時，古希臘醫(yī)生希波克拉底的著作中，描繪了一些類似于流感的癥狀。

       此后，這些癥狀每年都會困擾我們。在個別年份，甚至還會出現(xiàn)全球大流行的情況。

       比如1580年，流感起源于亞洲，蔓延到非洲，然后沿著小亞細(xì)亞和西北非洲的兩條走廊傳播到歐洲，摧毀了無數(shù)的城鎮(zhèn)和鄉(xiāng)村。

       但更令人恐懼的記憶，在1918年。

       這一年，被稱為“西班牙流感”的病毒席卷全球，奪去了約5000萬人的性命，威力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過第一次世界大戰(zhàn)，被稱之為“歷史上最大的醫(yī)學(xué)大屠殺”。

       遺憾的是，當(dāng)時我們依然無法全面的認(rèn)識到敵人的存在。直到1932年,英國人威爾遜?史密斯成功將病原體流感病毒分離出來，人類才真正見識到這一令人恐懼的對手。

       至此，人類與流感的大戰(zhàn)全面打響。1944年，疫 苗首先在美國出現(xiàn)；1966年，首 款針對流感的抗病毒 藥物正式上市。

       然而，距離勝利我們依然還有很遙遠(yuǎn)的路要走。1900年以來，全球總共經(jīng)歷了4次流感大流行。

       大流行一次又一次襲來，也不讓人意外。

       一方面原因在于，流感病毒在自然界的宿主眾多，想要徹底消滅流感并不容易。并且作為RNA病毒，流感病毒可以感染宿主細(xì)胞，使得病毒的擴(kuò)散其為快速。

       另一方面原因在于，流感病毒有著很強(qiáng)的突變特性，沒有疫 苗對所有流感變異株有效，這也使得傳染在持續(xù)發(fā)生。

       看起來，人類要想徹底消滅流感，還有很長的路要走。當(dāng)然，藥企們也一直在努力，未來或許也會有藥企成功實(shí)現(xiàn)突圍，給我們帶來更好的保護(hù)的同時，創(chuàng)造驚人的財富。

       疫 苗研發(fā)的圣杯

       預(yù)防流感的最 佳方法是接種疫 苗。

       當(dāng)前，流感疫 苗包括滅活全病毒疫 苗、減毒活病毒疫 苗、病毒體疫 苗、亞單位疫 苗等不同技術(shù)路線組合。國內(nèi)，包括華蘭生物、百克生物、科興生物等10余家藥企，均在供應(yīng)不同技術(shù)路線的疫 苗產(chǎn)品。

       各技術(shù)路線的疫 苗都有其優(yōu)勢，但也有局限性。一個共性是，它們對新變異毒株的周期偏長。這導(dǎo)致，我們的疫 苗研發(fā)難以跟上節(jié)奏。

       基于流感病毒突變較高的特點(diǎn)，目前疫 苗研發(fā)的策略是提前預(yù)判毒株的演變，從而提前制定針對性的疫 苗。

       但是，預(yù)判并不一定準(zhǔn)確。匹配良好時具有40%至60%的保護(hù)效力；當(dāng)疫 苗與最新流行的毒株不匹配時，有效性可能只有10%。這也對疫 苗研發(fā)提出了更高的要求。

       基于此，目前衍生出了兩種疫 苗的大方向：其一，通用流感疫 苗，可誘導(dǎo)針對許多流感亞型的廣泛交叉反應(yīng)；其二，可擴(kuò)展的疫 苗平臺，可以快速生產(chǎn)以應(yīng)對新出現(xiàn)的新毒株。

       最人憧憬的無疑是通用流感疫 苗。這一領(lǐng)域，藥企探索的是更夠帶來更廣泛保護(hù)效果的抗原靶點(diǎn)。遺憾的是，這一研發(fā)方向的挑戰(zhàn)較大。

       相比之下，可擴(kuò)展的疫 苗平臺或許是更現(xiàn)實(shí)的路徑。

       在流感疫 苗的研發(fā)中，mRNA技術(shù)一直被寄予厚望。核心原因在于，mRNA技術(shù)有望帶來跨時代的改變。mRNA流感疫 苗具有“更快”的潛在優(yōu)點(diǎn)。

       “更快”體現(xiàn)在兩個方面。一是研發(fā)端，因為技術(shù)平臺的便利性，mRNA疫 苗前期的研發(fā)節(jié)奏較快；

       二是生產(chǎn)端。從工藝來看，制造mRNA疫 苗相比于重組蛋白疫 苗要更簡單，有助于加速疫 苗批準(zhǔn)和分發(fā)的節(jié)奏。Moderna為代表的多家藥企，均有相應(yīng)的管線進(jìn)入臨床階段。

       不過，這一研發(fā)方向也有挑戰(zhàn)。不久前，Moderna流感疫 苗之一mRNA-1010的期中數(shù)據(jù)分析，就不盡如人意。

       在甲型H3N2流感和甲型H1N1譜系的血清轉(zhuǎn)化率上具有優(yōu)勢，在甲型H3N2的中和抗體滴度比上具有優(yōu)勢，在甲型H1N1的幾何平均滴度比上具有非劣效性。

       然而，在對抗乙型流感病毒方面，mRNA-1010完敗。其針對乙型Victoria、Yamagata流感病毒的血清轉(zhuǎn)化率和幾何抗體平均滴度，均未達(dá)到非劣效性結(jié)果。也就是說，mRNA-1010的效果不如滅活疫 苗。

       雖然一款多價的流感疫 苗預(yù)防甲型流感病毒是主要目標(biāo)，預(yù)防乙型流感病毒只是次要目標(biāo)，但這依然意味著，mRNA-1010與滅活疫 苗Fluarix Tetra相比，潛在優(yōu)勢或許沒有那么明顯。

       如何給我們帶來更好的疫 苗，還有待疫 苗企業(yè)們給出答案。

       藥物攻克的方向

       相對于大部分疾病，面對流感，我們已經(jīng)無需過分恐懼。畢竟，當(dāng)前已經(jīng)有較好的治療手段。

       比如，我們最為熟知的抗流感神藥奧司他韋（達(dá)菲）。在國內(nèi)，奧司他韋也有諸多藥企布局，包括東陽光藥、齊魯制藥、石藥集團(tuán)、科倫藥業(yè)、成都倍特藥業(yè)、博瑞醫(yī)藥、上藥中西制藥等。由于集采，奧司他韋價格已大幅下降。

       作為一款神經(jīng)氨酸酶抑制劑，奧司他韋可以阻斷流感病毒“逃竄”路線，起到控制病情的效果。不管是治療還是預(yù)防流感，均有不錯的效果。

       不過，疫 苗存在有待攻克的圣杯，治療藥物也有需要改進(jìn)的地方，那就是克服耐藥性。

       金剛烷胺是全球第一款上市的流感藥物，但如今已經(jīng)銷聲匿跡。核心原因就在于，其對幾乎100%的病毒都具有耐藥性，因此臨床使用受限。

       正是在這一背景下，第二代流感藥物，諸如奧司他韋等相繼面世。但它們也躲不過耐藥性的命運(yùn)。

       盡管奧司他韋是目前使用最廣泛的第二代抗流感藥物，但H1N1流感病毒已經(jīng)在過去幾十年中表現(xiàn)出奧司他韋耐藥性。

       一項研究結(jié)果顯示，目前有3.76%的甲型H1N1病毒具有奧司他韋耐藥性，這可能是一個隱患。

       由于我們無法預(yù)測下一個菌株類型，它們的毒力或由流感病毒引起的下一次流行病/大流行的嚴(yán)重程度，我們應(yīng)該為開發(fā)新型抗流感藥物做好準(zhǔn)備。

       這些藥物需要對所有菌株和亞型具有廣泛的反應(yīng)性，更好的生物利用度，更容易的管理途徑和更小的不良反應(yīng)。

       總的來說，面對流感病毒，我們手中的利劍需要不斷升級。

       總結(jié)

       雖然新冠與流感此消彼長，但我們并不需要過分恐慌。當(dāng)下，我們的疫 苗依然足夠給力，治療藥物也足夠。

       更何況，在新冠疫情影響之下，人們戴口罩、勤洗手防疫觀念已經(jīng)大幅加強(qiáng)。這也就意味著，即便流感有抬頭的趨勢，但在嚴(yán)格防疫措施的保護(hù)下，流感大規(guī)模傳播的可能性并不大。

       當(dāng)然，要想就此把流感消滅也不現(xiàn)實(shí)。未來，我們有可能徹底戰(zhàn)勝病毒嗎？答案是未知的。但我們，終究會越來越強(qiáng)。