原料藥APIs（Active Pharmaceutical Ingredients）是藥物制劑生產(chǎn)的前提，不管是上市藥物還是候選藥物，難溶性APIs都占有很高的比例，因此改善難溶性APIs的溶解度是藥物研發(fā)過程中亟待解決的問題。難溶性APIs增溶的主要方法可以分為物理修飾和化學(xué)修飾，成鹽和前藥設(shè)計(jì)是化學(xué)修飾常見的兩種主要方法；而自微乳、固體分散體以及包合物是應(yīng)用較為廣泛的 3 種物理增溶方法。

       包合物是指一種分子被完全包含于另一分子的空穴結(jié)構(gòu)中形成的特殊復(fù)合物。包合物使用的包合材料一般是β-環(huán)糊精，由于普通的β-環(huán)糊精溶解度較低，增溶能力有限，為改善其溶解度，研究人員對(duì)β-環(huán)糊精進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，制成β-環(huán)糊精衍生物，目前制藥行業(yè)最為常用的是羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）和磺丁基-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD）。本文主要從磺丁基-β-環(huán)糊精的研發(fā)歷程出發(fā)，對(duì)這一重要輔料結(jié)構(gòu)性質(zhì)，市場(chǎng)化過程進(jìn)行介紹。

       SBE-β-CD的研發(fā)過程

       20世紀(jì)80年代，靜脈注射藥物的增加對(duì)增溶劑提出了更多的需求，但當(dāng)時(shí)可選用的增溶劑有限，主要是一些非離子表面活性劑。當(dāng)時(shí)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)在進(jìn)行紫杉醇的臨床研究，紫杉醇的臨床制劑是由紫杉醇的乙醇濃縮物和50% Cremophor EL（聚氧乙烯蓖麻油EL，增溶劑）組成，然后在給患者靜滴前用生理鹽水稀釋該濃縮液，但是接受臨床研究的患者出現(xiàn)Cremophor EL成分的超敏反應(yīng)。這個(gè)不良反應(yīng)事件幾乎中斷了紫杉醇的臨床開發(fā)工作。尋找新型的增溶劑迫在眉睫，承接這一任務(wù)的是當(dāng)時(shí)和NCI合作開發(fā)紫杉醇的美國(guó)堪薩斯大學(xué)的研究人員。1984年秋天，堪薩斯大學(xué)藥物化學(xué)博士Roger Rajewski和他的博士顧問Valentino J. Stella在前期研究的基礎(chǔ)上，通過調(diào)整環(huán)糊精的電荷取代度，設(shè)計(jì)出SBE-β-CD。之后一家名為CyDex的公司開始以Captisol®的商品名生產(chǎn)和銷售這類改性環(huán)糊精，2011年Ligand通過并購(gòu)CyDex公司獲得這項(xiàng)專利技術(shù)，之后的歲月中Captisol®經(jīng)過一系列的技術(shù)改進(jìn)后大放異彩，被廣泛的運(yùn)用在多種新藥研發(fā)中。最近一次‘走紅’則是新冠病毒肆虐之際，Gilead公司使用Captisol®技術(shù)開發(fā)旗下抗病毒 藥物瑞德西韋應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒。

       SBE6.5-β-CD的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

       （一）為什么是β？

       環(huán)糊精（Cyclodextrin，CD）是淀粉經(jīng)酶解環(huán)化后得到的含有 6～12個(gè)吡喃葡萄糖單元的環(huán)狀寡糖的總稱。環(huán)糊精略呈中空?qǐng)A筒立體環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具有疏水的內(nèi)層和親水的外層，利用環(huán)糊精疏水性空腔吸收或者內(nèi)嵌一定大小和形狀的疏水性分子藥物，可以形成穩(wěn)定的、可溶解的非共價(jià)復(fù)合物，進(jìn)而解決難溶性APIs溶解的難題。

       目前研究較多的環(huán)糊精是含有六，七，八個(gè)葡萄糖單體的α-環(huán)糊精,β-環(huán)糊精,γ-環(huán)糊精，后來的研究發(fā)現(xiàn)含有六個(gè)吡喃葡萄糖單元的α-環(huán)糊精的環(huán)面開口對(duì)于許多藥物來說太小，而具有八個(gè)吡喃糖單元的γ-環(huán)糊精雖然分子洞大，但其生產(chǎn)成本高，工業(yè)上不能大量生產(chǎn)，所以β-環(huán)糊精是已知效果最 好的包合材料之一。

       盡管β-環(huán)糊精具有好的包合性能，也存在著缺陷，其一就是β-環(huán)糊精在進(jìn)行靜脈給藥時(shí)會(huì)產(chǎn)生急性腎毒 性，其機(jī)制可能與環(huán)糊精影響腎 臟脂質(zhì)有關(guān)，而且β-環(huán)糊精自身的水溶性相對(duì)較差（1.85%），溶解后傾向于形成包合物結(jié)晶。為了破解這個(gè)問題，Roger Rajewski和Valentino J. Stella將研究的目光放在了β-CD的衍生物上。

       （二）為什么是磺酸基衍生物？

       Roger Rajewski和Valentino J. Stella希望β-CD的衍生物可以具有穩(wěn)定的電荷，其電離狀態(tài)不會(huì)在生理pH值范圍內(nèi)變化，并且具有較好的化學(xué)和生理穩(wěn)定性，不易被腎小管細(xì)胞吸收，實(shí)現(xiàn)多種藥物的包合。

       為了獲得穩(wěn)定的電荷，在首先排除羧酸基團(tuán)后，低pKa的磷酸和膦酸基團(tuán)也被排除，研究主要集中在硫酸基團(tuán)和磺酸基團(tuán)，由于β-環(huán)糊精核上缺少特定硫酸化位點(diǎn)，在合成過程中硫酸酯可能位于七個(gè)吡喃葡萄糖單元中的一個(gè)或多個(gè)的2、3和6位，無法合成均一可控的取代物，并且硫酸化β-環(huán)糊精對(duì)某些藥物增溶作用還不如β-環(huán)糊精本身。

       隨后，β-CD衍生物的研究方向主要集中在體內(nèi)化學(xué)和酶穩(wěn)定性好的磺酸基上，使用磺酸鹽取代的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是聚磺酸鹽在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中不會(huì)引起明顯的急性腎毒 性。

       （三）為什么是6.5？

       SBE-β-CD是一種聚陰離子化合物，在β-環(huán)糊精與1，4-丁烷磺發(fā)生取代反應(yīng)合成而來，理論上β-CD有7個(gè)葡萄糖單元多達(dá)21個(gè)碳羥基位點(diǎn)可以發(fā)生取代反應(yīng)，但由于立體位阻的限制，取代度一般不超過10%，因此反應(yīng)產(chǎn)物也是復(fù)雜的混合物。Roger Rajewski和Valentino J. Stella在最初的研究中根據(jù)結(jié)合能力、安全性、分子量等因素考慮SBE4-β-CD是最 佳的衍生物（鈉負(fù)荷低于SBE7-β-CD），但后來與Pfizer和CyDex的合作中，進(jìn)一步測(cè)試后一致認(rèn)為SBE6.5-β-CD是首選的衍生物。

       目前市面上常見的SBE-β-CD取代度是6.2-6.9之間。多位點(diǎn)的取代和取代度的不同導(dǎo)致市場(chǎng)上不同廠家、不同生產(chǎn)工藝即使生產(chǎn)相同分子式的SBE-β-CD，最終的產(chǎn)品的效果、毒 性都相差甚遠(yuǎn)。

       作為SBE-β-CD技術(shù)的初創(chuàng)者Cydex的技術(shù)優(yōu)勢(shì)在于精準(zhǔn)嚴(yán)格地控制Captisol®的平均取代度，以保證每個(gè)批次產(chǎn)品的質(zhì)量均一穩(wěn)定。Captisol®可以和中性、陽離子、非離子APIs有效地配合，在大幅提高APIs的溶解度同時(shí)不會(huì)對(duì)藥品本身的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效產(chǎn)生影響，相比于傳統(tǒng)方法可以用相對(duì)簡(jiǎn)單的方法確定增溶配方。同時(shí)Captisol®生物相容性好，體內(nèi)注射后可以迅速地被腎 臟代謝掉。Captisol®確立的這些優(yōu)勢(shì)是其它同名產(chǎn)品所不具備的。

       SBE-β-CD走向商業(yè)化的故事

       輝瑞是最早對(duì)SBE-β-CD產(chǎn)生濃厚興趣的企業(yè)，輝瑞在伏立康 唑的研發(fā)中，為了解決伏立康 唑溶解性差和靜脈注射的問題，選擇在與當(dāng)時(shí)擁有HP-β-CD專利的Jansen進(jìn)行專利許可談判，在談判破裂后，輝瑞急需尋找一種替代增溶劑，于是將目光轉(zhuǎn)向了SBE-β-CD，經(jīng)過18個(gè)月的談判后，輝瑞公司與堪薩斯大學(xué)簽署了一份合同，將SBE-β-CD用于抗真菌藥物的獨(dú)家許可證和其他藥物的非獨(dú)家許可證授予了輝瑞，并最終推出了的Vfend®（注射用伏立康 唑）。在這個(gè)過程中為了解決轉(zhuǎn)讓中的經(jīng)濟(jì)和法律問題，堪薩斯大學(xué)還分拆出以Diane Thompson 為首席科學(xué)家的CyDex公司用于實(shí)現(xiàn)SBE-β-CD后續(xù)研發(fā)、商業(yè)化和專利授予問題，后來這家公司推出了大名鼎鼎的Captisol®，在2011年Ligand通過并購(gòu)CyDex獲得了Captisol®專利技術(shù)。

       但第一種由FDA批準(zhǔn)，含有Captisol®的產(chǎn)品是Pfizer的抗精 神病藥物Geodon®（甲磺酸齊拉西酮），在肌肉注射時(shí)Captisol®可以防止水溶性差的藥物在注射部位沉淀，在肌肉注射后快速定量釋放。此外，輝瑞公司使用Captisol®生產(chǎn)的第三種產(chǎn)品是獸藥Cerenia®（檸檬酸栗色酯），用于預(yù)防和治療犬類的急性嘔吐。

       首 個(gè)非輝瑞產(chǎn)品是百時(shí)美施貴寶（BMS）生產(chǎn)的用于肌肉注射的Abilify®（阿立哌唑），用于治療精 神分裂癥。安進(jìn)公司使用Captisol®解決產(chǎn)品的溶解度和化學(xué)穩(wěn)定性，推出了用于治療多發(fā)性骨髓瘤的Kyprolis®（注射用卡非佐米）。Nexterone®（鹽酸氨碘酮注射 劑）由Prism制藥公司采用Captisol®開發(fā)，成功克服了胺碘 酮原制劑（Cordarone）長(zhǎng)期存在的溶解度問題，去除了Cordarone中的吐溫80和苯甲醇，于2009年1月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療和預(yù)防心室顫動(dòng)和室性心動(dòng)過速。采用Captisol®的Nexterone®不含苯甲醇，不會(huì)誘發(fā)導(dǎo)致新生兒致死的喘息綜合征。

       過去，美法侖注射 劑用于多發(fā)性骨髓瘤患者干細(xì)胞移植前預(yù)處理，傳統(tǒng)的美法侖注射 劑需要丙二醇作為助溶劑，注射液的溶解性差、穩(wěn)定性差，存在配置后需要快速注射毒 性大和臨床使用不方便的問題。Evomela®是一種新型的不含丙二醇的美法侖制劑，使用Captisol®技術(shù)對(duì)美法侖進(jìn)行改造增加了其穩(wěn)定性，溶解性大幅提高，同時(shí)穩(wěn)定性好，溶解后室溫下可以穩(wěn)定保存4小時(shí)，患者可以更長(zhǎng)時(shí)間輸注，避免了患者短時(shí)間內(nèi)大量輸液的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

       此外，使用Captisol®的其他產(chǎn)品包括默克公司的Noxafil®（泊沙康 唑）；Melinda Therapeutics的Baxtela®（德拉沙星注射液）；Lundbeck生產(chǎn)的Carnexiv®（卡馬西 平注射液）和Sage用于治療產(chǎn)后抑郁癥的Zulresso®（別孕烯醇酮，布瑞諾 龍）等藥品獲批上市（見表一）。

       總結(jié)與展望

       Captisol®的研發(fā)是從大學(xué)研究到企業(yè)介入最終市場(chǎng)化的典型范例，這項(xiàng)技術(shù)為大學(xué)、企業(yè)和研發(fā)人員帶來了巨大的聲望和利益。Cydex在Captisol®做出了一系列的保護(hù)，根據(jù)專利注冊(cè)提示，目前SBE-β-CD專利到期，世界范圍內(nèi)很多企業(yè)也開始對(duì)這個(gè)傳奇增溶劑進(jìn)行仿制，全球首 個(gè)仿制的磺丁基倍他環(huán)糊精鈉是Dexolve®，由歐洲企業(yè)Cyclolab Ltd生產(chǎn)。Cyclolab前身是法國(guó)賽諾菲子公司，公司名源自于Cyclodextrin（環(huán)糊精）和LAB的結(jié)合，是一家專注于全系列環(huán)糊精研發(fā)和生產(chǎn)的技術(shù)性企業(yè)。

       國(guó)內(nèi)也有淄博千匯、武漢中有藥業(yè)提供磺丁基倍他環(huán)糊精的技術(shù)方案。江蘇奧賽康公司基于其擁有的磺丁基倍他環(huán)糊精鈉包合制劑技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的泊沙康 唑注射液，于2016年3月在國(guó)內(nèi)首家獲得臨床批件， 2021年4月獲得《藥品注冊(cè)證書》。

       在過去的認(rèn)識(shí)中，一款藥物制劑中原料是核心，藥用輔料就成為默默無聞的“配角”，回顧C(jī)aptisol®的案例，我們發(fā)現(xiàn)輔料也在發(fā)揮著舉足輕重的作用，像Captisol®這樣的技術(shù)平臺(tái)可以在多種藥劑的研發(fā)中發(fā)揮著通配的作用，其地位不亞于原料藥。研發(fā)一款過硬的藥用輔料需要大量人力、物力、財(cái)力和智力，輔料質(zhì)量制約著國(guó)內(nèi)高端藥物制劑的水平，值得大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)、企業(yè)和專利法務(wù)的共同投入。

       參考文獻(xiàn)

       [1]Stella V J, Rajewski R A. Sulfobutylether-β-cyclodextrin.[Z]. 2020: 583, 119396.

       [2]Petitjean M, García-Zubiri I X, Isasi J R. History of cyclodextrin-based polymers in food and pharmacy: a review.[J]. Environmental chemistry letters, 2021,19(4):3465-3476.

       [3]Saokham P, Muankaew C, Jansook P, et al. Solubility of Cyclodextrins and Drug/Cyclodextrin Complexes.[J]. Molecules (Basel, Switzerland), 2018,23(5).

       [4] Captisol® and Nexterone® https://www.captisol.com/partnerships/case-studies/captisol-and-nexterone

       [5] Captisol® and Pfizer https://www.captisol.com/partnerships/case-studies/captisol-and-pfizer