近期國(guó)內(nèi)HER2 ADC賽道熱鬧非凡。先是2月24日，萬(wàn)眾矚目的明星藥物，第一三共/阿斯利康的DS-8201（通用名：德曲妥珠單抗，商品名：Enhertu）獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者。接著3月1日，新碼生物ARX788的II/III期臨床成功，擬提交上市申請(qǐng)。借此機(jī)會(huì)，我們來(lái)看下幾種常見(jiàn)HER2 ADC藥物在成人乳腺癌患者中的療效到底如何。

       HER2 ADC作用機(jī)制

       HER2（人表皮生長(zhǎng)因子受體2）是位于第17號(hào)染色體上的原癌基因，其編碼的HER2蛋白具有酪氨酸激酶活性。HER2通過(guò)異二聚體和酪氨酸激酶自磷酸化介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活下游信號(hào)通路，基因擴(kuò)增和蛋白過(guò)度表達(dá)在細(xì)胞增殖、粘附以及許多實(shí)體瘤的血管生成中起關(guān)鍵作用。此外，HER-2還可以與EGFR家族的其他成員一起構(gòu)建異二聚體，并在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移等方面產(chǎn)生顯著作用

       ADC由抗體、細(xì)胞毒 性載藥和連接子三部分組成。主要機(jī)制是利用抗體的特異性靶向作用將細(xì)胞毒 性載藥遞送至目標(biāo)細(xì)胞，使藥物集中到腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。具體來(lái)說(shuō)，ADC進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)抗體的靶向作用選擇性結(jié)合靶細(xì)胞的抗原，形成的ADC-抗原復(fù)合物經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。接著在溶酶體的作用下，連接子裂解釋放出細(xì)胞毒 性載藥，殺滅腫瘤細(xì)胞。

       目前，全球共獲批三款HER2 ADC藥物。2013年，羅氏的T-DM1（Kadcyla，恩美曲妥珠單抗）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期HER2+乳腺癌，同時(shí)也被批準(zhǔn)用于新輔助治療后殘存病灶的早期高?；颊?。2019年，T-DXd（DS-8201，Enhertu）成為第二個(gè)獲批的新型HER2 ADC藥物，它在難治性HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出顯著的抗腫瘤活性。2021年，榮昌生物的RC48在中國(guó)獲批上市，用于治療至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。除此之外，進(jìn)度靠前的在研HER2 ADC藥物還有ARX788、MRG002、A166等。

       T-DM1

       T-DM1，羅氏研發(fā)，其由曲妥珠單抗與美登素衍生物DM1通過(guò)硫醚連接子偶聯(lián)而成。DM1能有效抑制微管蛋白聚合，阻滯細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在III期EMILIA研究中，研究者比較了T-DM1和拉帕替尼+卡培他濱的療效。結(jié)果顯示，在991例HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中，T-DM1組 VS. 拉帕替尼+卡培他濱組，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）：9.6個(gè)月vs 6.4個(gè)月，HR=0.65，P<0.001；中位總生存期（mOS）：30.9個(gè)月vs 25.1個(gè)月，HR=0.68，P<0.001?？陀^緩解率（ORR）：43.6% vs 30.8%，P<0.001。

       DS-8201

       DS-8201，采用第一三共專(zhuān)有的DXd ADC技術(shù)平臺(tái)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC產(chǎn)品。其采用經(jīng)典的半胱氨酸偶聯(lián)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)單個(gè)ADC藥物攜帶8個(gè)載藥（即藥物抗體比DAR為8）的效果，突破了傳統(tǒng)ADC藥物DAR為2-4的限制。在載藥方面，DS-8201采用強(qiáng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd作為載藥，其抗腫瘤活性大約是傳統(tǒng)化療藥物的1000倍，且能夠有效避免交叉耐藥。另外，DXd具有較好的細(xì)胞膜滲透性，能夠穿透細(xì)胞膜進(jìn)入臨近的腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮強(qiáng)效旁觀者效應(yīng)。所謂旁觀者效應(yīng)，即指ADC不僅能殺死目標(biāo)腫瘤細(xì)胞，還能殺死周?chē)漠愘|(zhì)性腫瘤細(xì)胞和轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞，達(dá)到提升療效的目的。

       DESTINY-Breast03（DB03）是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估DS-8201與 T-DM1在既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉醇烷類(lèi)藥物治療的 HER2 陽(yáng)性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。在DB03試驗(yàn)的關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)分析中，與T-DM1相比，DS-8201可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)36%（HR=0.64；95%CI: 0.47-0.87; p=0.0037）。DS-8201和T-DM1組中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為28.4個(gè)月和26.5個(gè)月，兩個(gè)治療組的均未達(dá)到中位總生存期（DS-8201 [40.5-NE] vs T-DM1[34.0-NE]）。

       隨著隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，DS-8201組mPFS為28.8個(gè)月(HR=0.33; 95% CI: 22.4-37.9)，T-DM1組mPFS僅為6.8個(gè)月 (95% CI: 5.6-8.2)；雖然兩組的中位OS均未達(dá)到，但其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（HR=0.64，95% CI 0.47-0.87）。ORR方面，DS-8201組的ORR為78.5%，其中21.1%的患者達(dá)到完全緩解（CR）；T-DM1組ORR為35%，其中僅9.5%的患者CR；DOR方面：DS-8201組為36.6個(gè)月，T-DM1為23.8個(gè)月。

       DS-8201相比T-DM1，具有PFS和OS的雙重獲益?；谠撗芯?，DS-8201打破了既往HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療格局，ESMO、NCCN等權(quán)威指南均推薦DS-8201作為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線(xiàn)治療的優(yōu)選方案。

       RC48

       RC48（維迪西妥單抗），由榮昌生物研發(fā)，它是一種創(chuàng)新性的HER2 ADC，由MMAE（甲基澳瑞他汀E）和HER2抗體通過(guò)纈氨酸-瓜氨酸連接子組成。抗體Disitamab靶向HER2受體的不同表位，并且與曲妥珠單抗相比，對(duì)HER2靶向具有更好的分子親和力。纈氨酸-瓜氨酸連接子具有穩(wěn)定性，只有當(dāng)RC48被胞吞入溶酶體時(shí)，才能被組織蛋白酶裂解，從而釋放有效載荷殺死腫瘤細(xì)胞。毒素MMAE是一種具有抗有絲分裂作用的合成衍生物。

       國(guó)內(nèi)進(jìn)行的C001 CANCER和C003 CANCER研究分別針對(duì)HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的I期和Ib期臨床研究，2021年的ASCO年會(huì)公布了這兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)分析，試驗(yàn)結(jié)果表明，RC48在HER2+和低表達(dá)患者中均能達(dá)到良好的療效，且無(wú)新的安全性問(wèn)題，而2.0mg/Kg劑量組具有最 佳獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，mPFS為6.3個(gè)月。目前公司正在進(jìn)行RC48在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的Ib期和II/III期注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

       ARX788

       ARX788，由美國(guó)Biotech Ambrx公司研發(fā)，浙江醫(yī)藥旗下子公司新碼生物引進(jìn)。其采用非天然氨基酸介導(dǎo)的定點(diǎn)偶聯(lián)方式，循環(huán)毒 性有顯著優(yōu)勢(shì)，3級(jí)及以上副作用發(fā)生率非常低。值得一提的是，由于HER2 ADC市場(chǎng)格局發(fā)生變化，2022年10月，Ambrx公司宣布暫停ARX788的研發(fā)工作，但是新碼生物并沒(méi)有終止研發(fā)。

       今年3月1日，浙江醫(yī)藥發(fā)布公告，ARX788治療HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II/III期臨床期中分析達(dá)到界值，可提前終止研究。數(shù)據(jù)顯示，ARX788可以顯著延長(zhǎng)PFS（對(duì)照組為拉帕替尼+卡培他濱），并具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。新碼生物擬申請(qǐng)?zhí)崆敖K止研究并向CDE遞交上市申請(qǐng)。

       去年12月，Ambrx曾公布了ARX788的II期臨床試驗(yàn)ACE-Breast-03

       數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在7例可評(píng)估療效的晚期乳腺癌患者中，5例達(dá)到PR，腫瘤縮小均超過(guò)60%。值得一提的是，這7例患者之前均接受過(guò)T-DM1治療。

       在此次公布的II/III期臨床分析中，初步臨床數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)12個(gè)月內(nèi)使用DS-8201耐藥的患者，ARX788有效率約為25%。對(duì)此Ambrx公司的CEO認(rèn)為，ARX788或可成為DS-8201耐藥患者的首選。

       MRG002

       MRG002，由美雅珂公司開(kāi)發(fā)，其經(jīng)由糖修飾曲妥珠單抗通過(guò)可酶切vc連接子與MMAE偶聯(lián)而成，高親和力的曲妥珠單抗可與腫瘤細(xì)胞表面HER2抗原特異性結(jié)合，內(nèi)化并釋放細(xì)胞毒有效載荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，從而干擾有絲分裂，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。MRG002創(chuàng)新的經(jīng)修飾曲妥珠單抗在Fc區(qū)具有選擇性的較高巖藻糖基化水平，導(dǎo)致Fc與效應(yīng)免疫細(xì)胞結(jié)合減少，盡可能避免了MRG002對(duì)免疫細(xì)胞的潛在殺傷作用，保護(hù)了患者的免疫功能。從機(jī)制而言，MRG002對(duì)HER2低表達(dá)人群具有先天優(yōu)勢(shì)。

       在MRG002治療HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的多中心II期研究中，結(jié)果顯示，在18例既往接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療失敗的HER2低表達(dá)乳腺癌患者中，5例首次療效評(píng)估已達(dá)到PR。在對(duì)多線(xiàn)治療后HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床研究顯示，55例既往中位治療5線(xiàn)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，ORR達(dá)到55%，常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞降低。

       A166

       A166，由科倫博泰研發(fā)，其采用曲妥珠單抗趨同的氨基酸序列單抗，DAR=2。在2022年ASCO年會(huì)上，A166用于經(jīng)過(guò)多線(xiàn)治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的I期劑量擴(kuò)展研究更新數(shù)據(jù)公布：4.8mg/kg組ORR達(dá)73.9%，mPFS達(dá)12.3個(gè)月。目前，A166正在開(kāi)展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的多中心II期臨床試驗(yàn)。

       HER2 ADC藥物設(shè)計(jì)特點(diǎn)（來(lái)源：公開(kāi)資料）

       綜合以上分析，我們可以看到，DS-8201療效優(yōu)異，在幾種常見(jiàn)HER2 ADC中，療效遙遙領(lǐng)先，已取代T-DM1成為二線(xiàn)治療新標(biāo)準(zhǔn)。不過(guò)，它也存在著不可忽視的安全性風(fēng)險(xiǎn)，由于在多個(gè)適應(yīng)癥中會(huì)引發(fā)間質(zhì)性肺炎，被FDA列入了黑框警告，這或許會(huì)成為后來(lái)者突圍的機(jī)會(huì)。ARX788在當(dāng)前的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了巨大潛力，可能成為DS-8201耐藥患者的首選，未來(lái)或能與DS-8201序貫治療。其他在研HER2 ADC產(chǎn)品在乳腺癌治療領(lǐng)域仍處于早期階段，具體療效如何，尚需時(shí)間觀察。

       作為經(jīng)典的抗腫瘤靶點(diǎn)，HER2由于特異性高表達(dá)于腫瘤組織而正常組織表達(dá)較少，而且HER2可以高效介導(dǎo)ADC藥物的內(nèi)吞作用，因此成為ADC藥物開(kāi)發(fā)的理想靶點(diǎn)，目前有多款HER2 ADC藥物處于臨床階段。如今DS-8201已在國(guó)內(nèi)獲批上市，一眾國(guó)產(chǎn)HER2 ADC藥物若想在未來(lái)的HER2 ADC市場(chǎng)中分一杯羹，唯有在ADC的各個(gè)結(jié)構(gòu)中做出自己的創(chuàng)新。

       參考：

       1.Boku N. HER2-positive gastric cancer. Gastric Cancer. 2014 Jan;17(1):1-12.

       2.Birrer MJ, Moore KN, Betella I, et al. Antibody-Drug Conjugate-Based Therapeutics: State of the Science. J Natl Cancer Inst. 2019 Jun 1;111(6):538-549.

       3.Fan Shi, etc. Disitamab vedotin: a novel antibody-drug conjugates for cancer therapy, DRUG DELIVERY, 2022, VOL. 29, NO. 1, 1335–1344.