近年來(lái)，越來(lái)越多與PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)用藥物和臨床展現(xiàn)出了非凡的潛力。例如與CTLA-4的雙抗，VE GF靶向藥物的聯(lián)用或雙抗等等。而一些新興靶點(diǎn)也逐漸浮現(xiàn)，例如LILRB2（又稱ILT4）抗體JTX-8064和MK-4830就已經(jīng)在聯(lián)用過(guò)程中展現(xiàn)出了一些初步的療效。
ILT4靶點(diǎn)及其競(jìng)爭(zhēng)玩家
LILRB2（又稱ILT4）是一種免疫抑制受體，具有典型的I型跨膜蛋白結(jié)構(gòu)。主要在髓樣細(xì)胞中表達(dá)，包括樹突細(xì)胞(DCs)、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)和血小板。此外，ILT4在活化的T細(xì)胞中可誘導(dǎo)表達(dá)。除了免疫細(xì)胞和髓樣細(xì)胞外，腫瘤細(xì)胞也有豐富的ILT4表達(dá)。
ILT4通過(guò)與配體HLA-G、CD1d、semaphin - 4A或血管生成素樣蛋白結(jié)合，抑制DCs的成熟和抗原提呈，減少中性粒細(xì)胞的吞噬作用，使巨噬細(xì)胞和MDSCs的M2樣表型極化，驅(qū)動(dòng)活化CD4+ T細(xì)胞的Th2分化，并防止血小板聚集。而腫瘤衍生的ILT4能夠誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)的浸潤(rùn)和M2樣極化，并導(dǎo)致T細(xì)胞衰老和功能障礙，特別是介導(dǎo)肺癌中的免疫逃逸。
目前ILT4靶點(diǎn)的開發(fā)大都處于臨床早期或臨床前研發(fā)階段，其中默沙東的MK-4830，Jounce Therapeutics的JTX-8064，NMG Bio的NMG707處于國(guó)際臨床第一梯隊(duì)。
有趣的是，所有的ILT4單抗的管線開發(fā)方向在單藥的基礎(chǔ)上，均選擇了與PD-1/L1抗體聯(lián)用，此外ILT2/ILT4雙抗NMG707也采取了與K藥聯(lián)合臨床的開發(fā)方向。目前這些第一梯隊(duì)的管線已有初步的臨床數(shù)據(jù)匯報(bào)。
MK-4830
根據(jù)此前默沙東發(fā)布在CLINICAL TRIALS: IMMUNOTHERAPY上的研究顯示，在已經(jīng)接受過(guò)三線治療的復(fù)發(fā)性晚期實(shí)體瘤的患者中，MK-4830在作為單藥治療和與pembrolizumab聯(lián)合用藥時(shí)表現(xiàn)出可接受的安全性。45%的患者在此前僅使用抗pd -1/PD-L1或聯(lián)合其他藥物治療疾病進(jìn)展后，使用MK-4830 +K藥達(dá)到PR（部分緩解），3例出現(xiàn)反應(yīng)的患者之前對(duì)抗pd -1/PD-L1治療無(wú)反應(yīng)或有反應(yīng)但隨后發(fā)生疾病進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)表明MK-4830是活性的，可能克服抗pd -1/PD-L1治療的耐藥性機(jī)制。
有趣的是，治療過(guò)程中一部分患者展現(xiàn)出了疑似能克服PD-L1療效，例如，其中一名患者被診斷為HER2陰性微衛(wèi)星穩(wěn)定胃癌，并在三次早期治療(包括抗PD-1/PD-L1抗體)中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，使用MK-4830加K藥獲得了延長(zhǎng)的PR。
另外一名患有NSCLC且疾病進(jìn)展的患者接受了五種早期治療，包括PD-1抑制劑nivolumab（O藥）(未引發(fā)任何反應(yīng))，通過(guò)MK-4830加K藥獲得了確認(rèn)的反應(yīng)，并繼續(xù)治療了大于6個(gè)月。鑒于這兩名患者均患有PD-L1陰性腫瘤，并且在接受其他抗PD-1/PD-L1治療時(shí)經(jīng)歷了疾病進(jìn)展，而這可能是MK-4830加K藥帶來(lái)的益處。
默沙東的研究人員認(rèn)為：MK-4830可能克服腫瘤微環(huán)境中一些髓樣區(qū)室驅(qū)動(dòng)的耐藥機(jī)制，以增強(qiáng)溶細(xì)胞性T細(xì)胞反應(yīng)和PD-1阻斷。這可能通過(guò)協(xié)同機(jī)制發(fā)生，其中MK-4830阻斷HLA-G與ILT4的結(jié)合，然后ILT 4將單核細(xì)胞復(fù)極為去抑制表型，允許T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，并允許K藥激活T細(xì)胞以殺死腫瘤細(xì)胞。
圖：MK-4830的潛在作用機(jī)制
JTX-8064
JTX-8064觀察到了類似的現(xiàn)象，JTX-8064+PD-1抗體pimivalimab（該公司自身?yè)碛械腜D-1抗體）的組合成為了目前剛剛進(jìn)行重組的Jounce Therapeutics的最優(yōu)先級(jí)項(xiàng)目，其中INNATE臨床更是開發(fā)重點(diǎn)的重點(diǎn)，分為四個(gè)隊(duì)列進(jìn)行開發(fā)。
在2022年I期劑量遞增數(shù)據(jù)顯示JTX-8064作為單一藥物以及與pimivalimab聯(lián)合使用耐受性良好。多種前期治療(包括PD-1抑制劑)失敗的晚期膽道癌患者在聯(lián)合治療中表現(xiàn)出持久的部分緩解。
NMG707
NMG707的臨床進(jìn)展相對(duì)于前兩者就稍有些慢了。在2022年ESMO I-O大會(huì)上，NMG Bio發(fā)布了正在進(jìn)行的NMG707 1/2期試驗(yàn)的1a期單一療法劑量遞增組的初步研究結(jié)果。初步研究結(jié)果表明，NGM707在所有劑量水平下都具有良好的耐受性，并顯示了多種腫瘤類型的抗腫瘤活性的早期信號(hào)。1名患者的最 佳總體緩解率為部分緩解，6名患者病情穩(wěn)定，1名患者的病情不完全緩解/未進(jìn)展。
圖為NMG707的海報(bào)：一名患者經(jīng)歷部分緩解
小編總結(jié)
總的來(lái)說(shuō)，ILT4靶點(diǎn)初步顯現(xiàn)出了與PD-1聯(lián)用的潛力，有可能為PD-L1陰性患者提供一個(gè)可能的解決方案，目前，除了國(guó)內(nèi)博奧信，丹碼生物，以明生物還有北京科諾信誠(chéng)等公司具有該方面專利的布局，可以期待II期臨床數(shù)據(jù)引領(lǐng)更多入局者。
參考來(lái)源：
https://ir.jouncetx.com/news-releases/news-release-details/jounce-therapeutics-progresses-innate-study-jtx-8064-lilrb2ilt4
DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS2672 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl
Lillian L. Siu, Ding Wang, John Hilton, Ravit Geva, Drew Rasco, Ruth Perets, Anson K. Abraham, Douglas C. Wilson, Julia F. Markensohn, Jared Lunceford, Leah Suttner, Shabana Siddiqi, Rachel A. Altura, Corinne Maurice-Dror; First-in-Class Anti-immunoglobulin–like Transcript 4 Myeloid-Specific Antibody MK-4830 Abrogates a PD-1 Resistance Mechanism in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res 1 January 2022; 28 (1): 57–70. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-2160
https://www.ngmbio.com/wp-content/uploads/2022/12/NGM707-ESMO-I-O-Poster-2022_vF.pdf
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