消息速遞

       2023年3月8日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上海海和藥物研究開發(fā)股份有限公司申報的1類創(chuàng)新藥谷美替尼片（商品名：海益坦^®，研發(fā)代號：SCC244）上市。該藥品適用于具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變（METex14跳變）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的治療。

       谷美替尼能夠選擇性抑制c-Met激酶活性，進而抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。該藥品的上市為具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者提供了新的治療選擇。

來源：NMPA官網(wǎng)

       非小細胞肺癌（NSCLC）患者中存在大量因METex14跳變而未被滿足的臨床需求

       中國肺癌患者人數(shù)占全世界肺癌患者總數(shù)的三分之一以上。肺癌通常分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中80-85%為非小細胞肺癌。大部分非小細胞肺癌患者在確診時已是晚期，而大約25-30%的患者在確診時有機會接受手術(shù)治療。在有機會接受手術(shù)治療的患者中，大部分患者雖然接受了完全腫瘤切除手術(shù)和輔助化療，最終仍會復(fù)發(fā)。

       美國和歐洲約有10-25％的非小細胞肺癌患者存在EGFR突變，而亞洲患者中該比例高達30-40％。這些患者對EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（“TKI”）的治療特別敏感，這種抑制劑可阻斷驅(qū)動腫瘤細胞生長的信號傳導(dǎo)途徑。

       MET是一種受體酪氨酸激酶，MET變異在實體瘤中廣泛存在，包括胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤和肺癌。MET擴增或過表達不僅可在未經(jīng)過治療的患者中出現(xiàn)，亦是EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者使用EGFR TKI治療后獲得性耐藥的主要機制之一。非小細胞肺癌 (NSCLC) 中的MET變異方式包括突變、擴增或基因融合。其中MET外顯子14（METex14）跳變作為MET異常的一種常見形式，在新診斷的非小細胞肺癌患者中，約有2%-3%的患者伴有METex14跳變，這是一種特定的基因突變，在中國NSCLC人群中的發(fā)生率約1.3%。

       METex14跳變是原發(fā)致癌驅(qū)動基因，通常不與EGFR、 KRAS和ALK等肺癌其他突變共存。METex14跳變預(yù)示預(yù)后差，化療藥物二線治療無進展生存時間（PFS）僅為2.9個月，總生存期（OS）為7.9-8.3個月。免疫治療用于METex14跳變患者獲益有限，ORR為16~17%，中位PFS為1.9~3.4個月。

       c-MET賽道繼續(xù)卷，競爭日趨白熱化

       目前，全球范圍內(nèi)，只有四款針對METex14跳變的小分子抑制劑獲批上市，分別是默克的特泊替尼、諾華的卡馬替尼、和黃醫(yī)藥的賽沃替尼、以及海和醫(yī)藥的谷美替尼，均針對NSCLC患者。

       NCCN指南（2022版）對于NSCLC一線全身治療前檢出METex14跳變的患者，首選方案：卡馬替尼、特泊替尼；某些情況下可選擇克唑替尼?？诉蛱婺峥勺鳛镹SCLC中出現(xiàn)ROS1突變的首選方案。一定條件下，克唑替尼還可用于NSCLC中出現(xiàn)ALK突變的患者?？ú┨婺徇€可作為RET突變的其他方案。

       據(jù)藥渡數(shù)據(jù)的不完全統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)，共有46款單靶點c-MET小分子抑制劑在研，其中1款處于NDA階段，1款處于臨床3期。在國內(nèi)，共有22款單靶點c-MET抑制劑在研，其中3款處于NDA階段，1款處于臨床2期。研發(fā)進度較快的是冠科美博/浦潤奧生物的伯瑞替尼，2022年的新藥上市申請已被CDE納入優(yōu)先審評程序。

       而對于多靶點酪氨酸激酶小分子抑制劑而言，全球范圍內(nèi)，共有52款藥物在研，其中3款藥物已上市，分別為Xcovery的恩沙替尼、輝瑞的克唑替尼、以及Exelixis的卡博替尼（國內(nèi)未上市），2款處于NDA階段，3款處于臨床3期。在國內(nèi)，共有24款藥物在研，3款處于NDA階段，1款處于臨床3期，研發(fā)進度較快的是正大天晴的TQ-B3101和TQ-B3139。兩款藥物均為ALK/MET/ROS1抑制劑，正分別針對ROS1陽性和ALK陽性NSCLC推進上市審評進程，而其布局的臨床試驗，也涵蓋到了METex14跳變的NSCLC。

       靶向c-MET的抗體藥物中，全球范圍內(nèi)共有13款藥物在研，國內(nèi)共有8款藥物在研，其中3款處于臨床2期。研發(fā)進度較快的分別是嘉和生物的GB-263（三抗）、岸邁 生物的Bafisontamab(巴弗妥單抗，雙抗)、以及Merus Nv/貝達藥業(yè)的MCLA-129（雙抗），這3款藥物的靶點均是EGFR和c-MET。

       中國首 款——賽沃替尼（商品名：沃瑞沙^®/ORPATHYS^®）

       賽沃替尼（舊稱沃利替尼）可選擇性抑制MET激酶的磷酸化，對METex14跳變的腫瘤細胞增殖有明顯的抑制作用。該品種為我國首 個獲批的特異性靶向c-MET激酶的小分子抑制劑，其上市為具有METex14跳變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者提供了新的治療選擇。

       2021年6月23日，賽沃替尼在中國通過優(yōu)先審評審批程序獲附條件批準上市。該藥為我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，用于含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的、具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者。

       支持賽沃替尼在中國上市注冊的獲批是基于一項中國II期試驗（NCT02897479）。中位隨訪時間為17.6個月，所有使用賽沃替尼治療的受試者的客觀緩解率（ORR）為42.9%，中位無進展生存期（PFS）為6.8個月。整個研究人群的疾病控制率（DCR）為 82.9%。賽沃替尼的安全性和耐受性特征與之前的研究結(jié)果一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。持續(xù)批準取決于在該患者人群中成功完成確證性試驗（NCT04923945）。

       2022年，賽沃替尼（沃瑞沙^®）的市場銷售額增長159%至4,120萬美元（2021年：1,590萬美元）。由于沃瑞沙^®為中國首 個選擇性MET抑制劑，作為自費藥物上市初期便迅速獲市場認可。該藥物自2023年3月1日起將獲納入國家醫(yī)保藥品目錄，原價8588元/盒/200mg，進入醫(yī)保后5289元/盒/200mg，市場認可度將有望繼續(xù)提升。

       權(quán)益合作

       繼賽沃替尼由和黃醫(yī)藥自主研發(fā)及初步開發(fā)后，和黃醫(yī)藥與阿斯利康于2011年達成一項全球許可和合作協(xié)議，旨在共同開發(fā)賽沃替尼并促進其商業(yè)化。根據(jù)協(xié)議，和黃醫(yī)藥主導(dǎo)賽沃替尼在中國的臨床開發(fā)，并由阿斯利康主導(dǎo)其海外開發(fā)。和黃醫(yī)藥負責(zé)賽沃替尼在中國的上市許可、生產(chǎn)和供應(yīng)，而阿斯利康則負責(zé)賽沃替尼在中國乃至全球范圍內(nèi)的商業(yè)化。賽沃替尼的銷售收入由阿斯利康確認。

       目前，賽沃替尼正作為單藥療法或與其他藥物的聯(lián)合療法，臨床開發(fā)用于治療包括肺癌、腎癌和胃癌在內(nèi)的多種腫瘤類型。

       于2022年WCLC公布的與泰瑞沙^®的聯(lián)合療法治療伴有EGFR突變及MET擴增或過表達的非小細胞肺癌患者的SAVANNAH全球II期研究（NCT03778229），結(jié)果顯示，在既往未接受化療的高MET水平的二線以上非小細胞肺癌患者中的疾病緩解率為52%及緩解持續(xù)時間為9.6個月。整體結(jié)果表明，伴有較高MET異常水平尤其是既往未接受過化療的患者中的ORR、DoR及PFS較高。

       賽沃替尼聯(lián)合泰瑞沙^®用于治療因MET擴展引起的EGFR TKI治療后進展的患者（TATTON研究，NCT02143466）是一項全球探索性研究。在接受第一代或第二代EGFR TKI治療后疾病進展的三個患者隊列中，ORR為64.7-66.7%，中位PFS為9.0-11.1個月。在接受第三代EGFR TKI治療后疾病進展的患者隊列中，ORR為33.3%，中位PFS為5.5個月。該聯(lián)合療法展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性及可接受的風(fēng)險獲益特征。

       賽沃替尼單藥治療MET驅(qū)動的乳頭狀腎細胞癌（SAVOIR研究，NCT03091192）是一項比較賽沃替尼單藥療法與舒尼替尼單藥療法的全球研究。賽沃替尼表現(xiàn)出令人鼓舞的療效，ORR為27％，而舒尼替尼的ORR則為7％。至數(shù)據(jù)截止時，對賽沃替尼有反應(yīng)的患者均未出現(xiàn)疾病進展，總生存期（OS）的風(fēng)險比（HR）為0.51，中位生存期尚未到達。

       賽沃替尼聯(lián)合英飛凡^®PD-L1抑制劑用于治療腎細胞癌（CALYPSO研究，NCT02819596） 的開放標簽I/II期臨床試驗中，分析該研究中41名乳頭狀腎細胞癌患者的數(shù)據(jù)，其中14名MET驅(qū)動的患者中8名達到確認反應(yīng)（57%），中位緩解持續(xù)時間（DoR）為9.4個月，中位PFS為10.5個月，中位OS為27.4個月。而在該研究中沒有出現(xiàn)新的安全信號。

       IKTORY是一項由研究者發(fā)起于南韓進行的針對胃癌的II期傘式研究，共有715名患者接受測序后納入分子驅(qū)動的患者組，其中包括伴有MET擴增的胃癌患者。伴有MET擴增的患者接受賽沃替尼單藥治療，結(jié)果顯示ORR為50%（10/20名）。

來源：和黃醫(yī)藥官網(wǎng)

       中國第二款——谷美替尼（商品名：海益坦^®，研發(fā)代號：SCC244）

       谷美替尼片是由海和藥物與中國科學(xué)院上海藥物研究所合作研發(fā)的一款口服、強效、高選擇性小分子c-MET抑制劑。臨床前研究顯示谷美替尼片可強效和特異性靶向抑制MET激酶活性。臨床研究結(jié)果顯示，谷美替尼片具有優(yōu)良的藥代動力學(xué)特性以及良好的安全性和耐受性，在具有MET改變的晚期非小細胞肺癌患者中顯示了明確療效且腦轉(zhuǎn)移患者同樣獲益。這是中國第二款獲批的特異性靶向MET激酶的小分子抑制劑。在中國，谷美替尼被納入突破性治療藥物品種，其新藥上市申請被納入優(yōu)先審評審批程序。在美國，谷美替尼被授予了孤兒藥資格。

       在支持谷美替尼片在中國上市注冊的一項開放、國際、多中心的單臂II期研究（GLORY研究，NCT04270591）中，谷美替尼片對于具有METex14跳變的初治和經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者均高度有效且安全可控。

       GLORY研究中79例經(jīng)中心實驗室確認為METex14跳變患者12個月隨訪數(shù)據(jù)顯示：由盲態(tài)獨立影像評估委員會（BIRC）評估的總體客觀緩解率（ORR）為65.8%，其中初治患者ORR更優(yōu)為70.5%，經(jīng)治患者ORR也達到60.0%，中位無進展生存期（mPFS）總體人群8.5個月，其中初治患者達11.7個月，經(jīng)治患者7.6個月；中位總生存期（mOS）總體人群17.3個月，其中初治患者尚未達到，經(jīng)治患者16.2個月，療效明確；安全性方面，整體安全耐受，常見不良反應(yīng)為水腫，無潛在光毒 性，亦未觀察到相關(guān)的過敏反應(yīng)，藥物相互作用少，合并用藥安全性風(fēng)險較低。

       截止2023年3月8日，與已上市同類產(chǎn)品相比，谷美替尼穩(wěn)態(tài)谷濃度比同類產(chǎn)品更高，可以持續(xù)抑制靶點; 半衰期長，適合每日一次給藥; 不需要根據(jù)體重做劑量調(diào)整; 藥物相互作用少，合并用藥安全性風(fēng)險低。

       目前，谷美替尼正作為單藥療法或與其他藥物的聯(lián)合療法，臨床開發(fā)用于治療肺癌。

來源：海和醫(yī)藥官網(wǎng)

       全球首 款——特泊替尼（商品名：Tepmetko）

       特泊替尼（英文商品名：Tepmetko）是默克開發(fā)的一種高選擇性口服MET抑制劑，旨在抑制MET基因變異引起的致癌MET受體信號，包括METex14跳躍改變、MET擴增或MET蛋白過表達。這是全球首 款獲批上市的METex14跳變小分子抑制劑。在日本，特泊替尼被授予了孤兒藥資格（ODD）和SAKIGAKE資格（創(chuàng)新藥物）。在美國，特泊替尼被授予了孤兒藥資格和突破性藥物資格。

       2020年3月25日，日本厚生勞動省批準特泊替尼上市，用于治療不可切除、METex14跳變的晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者。

       2021年2月3日，美國FDA加速批準特泊替尼用于具有METex14跳變的轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

       2022年2月22日，歐盟委員會批準特泊替尼作為一種單藥，用于伴有METex14跳變的NSCLC患者。

       2022年3月30日，德國默克向中國NMPA申報了鹽酸特泊替尼片的新藥上市申請（受理號：JXHS2200033），并獲得受理。

       特泊替尼的獲批上市基于VISION的關(guān)鍵性II期臨床試驗（NCT02864992）的支持?？傆?52名攜帶METex14跳躍變異的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受了特泊替尼的單藥治療。他們不攜帶EGFR或ALK基因突變。

       試驗結(jié)果顯示，特泊替尼在初治和經(jīng)治患者中均達到43%的總緩解率。初治和經(jīng)治患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）分別為10.8個月和11.1個月。67%的初治患者和75%的經(jīng)治患者的緩解持續(xù)時間為6個月以上，30%的初治患者和50%的經(jīng)治患者的緩解持續(xù)時間為9個月以上。

       特泊替尼被設(shè)計用于改善預(yù)后較差并具有這些特定突變的侵襲性腫瘤的預(yù)后，擬開發(fā)適應(yīng)癥包括NSCLC、肝細胞癌、結(jié)直腸癌和其它存在MET突變的實體瘤。

       美國首 款——卡馬替尼（研發(fā)代碼：INC280）

       卡馬替尼（研發(fā)代碼：INC280）是諾華開發(fā)的一種高選擇性口服、ATP競爭性的c-MET激酶抑制劑，能有效抑制c-MET依賴性腫瘤細胞的增殖和遷移，并有效誘導(dǎo)細胞凋亡。這是美國首 款獲批上市的METex14跳變小分子抑制劑。在美國，卡馬替尼被授予了孤兒藥資格和突破性藥物資格。

       2020年5月6日，美國FDA批準卡馬替尼用于具有METex14跳變的轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。目前，卡馬替尼在中國還處于臨床試驗中。

       卡馬替尼的獲批基于一項名為“GEOMETRY mono-1”的II期臨床研究（NCT02414139）。研究在攜帶METex14的EGFR野生型、ALK陰性、轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者中進行。對于初治患者總有效率（ORR）達65.6%，既往接受過治療患者ORR達51.6%，中位總生存時間（OS）分別為20.8個月和13.6個月。

       伯瑞替尼（APL-101，PLB1001）

       伯瑞替尼（APL-101，PLB1001）是一種新型的、強效的、具有選擇性及口服生物可用的強效小分子c-MET抑制劑，靶向多種腫瘤c-MET失調(diào)通路。其為一種具有選擇性且強效的c-MET受體激酶（于多種腫瘤類型中過度表達及/或突變）的抑制劑。在中國，伯瑞替尼被納入了突破性治療品種，其新藥上市申請被納入了優(yōu)先審評審批程序。在美國，伯瑞替尼被授予了孤兒藥稱號。

       伯瑞替尼已經(jīng)在具有c-MET擴增的多種人原發(fā)性胃癌、肝癌、胰 腺癌和肺癌異種移植動物模型中顯示出臨床前腫瘤抑制作用，具有高度專一（靶向）性，并能通過血腦屏障。1期臨床試驗證明了伯瑞替尼的安全性和耐受性，冠科美博選擇了一個劑量推進到2期試驗。浦潤奧生物在中國進行的1期臨床試驗中，伯瑞替尼亦在具有METex14跳躍突變及/或MET 擴增的受試者顯示出初步抗腫瘤活性。

       伯瑞替尼最初是由冠科美博（原中美冠科）的科學(xué)家針對c-MET靶點研究后設(shè)計出的一個化合物。之后，冠科美博將該產(chǎn)品的中國權(quán)益授權(quán)給浦潤奧，將中國以外權(quán)益留在公司自己手中。

       最新關(guān)鍵注冊研究（SPARTA研究，NCT04258033）結(jié)果顯示，接受伯瑞替尼治療的52例晚期 METex14跳變NSCLC患者已達到預(yù)設(shè)主要終點，患者客觀緩解率（ORR）達到75%，疾病控制率(DCR)高達96.2%，中位無進展生存期（mPFS）為12個月，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為16.7個月。其中，初治患者和經(jīng)治患者的ORR分別可達到77.1%和70.6%。亞組分析顯示，伯瑞替尼對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者也有非常好的療效，顱內(nèi)ORR達到62.5%，可測量中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移（CNS）顱內(nèi)ORR達到100%。

       小結(jié)

       目前中國已有2款c-MET抑制劑獲批上市，預(yù)計到2023年底將有4-5款c-MET小分子抑制劑（浦潤奧生物的伯瑞替尼、默克的特泊替尼、正大天晴的TQ-B3101和TQ-B3139、諾華的卡馬替尼）在中國獲批上市，呈現(xiàn)出百家爭鳴的局面，c-MET賽道的競爭也將進入白熱化階段。

       作為國內(nèi)首 款獲批且已進入醫(yī)保的賽沃替尼，可謂是搶占市場先機，緊隨其后的谷美替尼有望在METex14藍海競爭中分一杯羹。但市場留給谷美替尼的時間只有幾個月，接著便會有多款藥物上市。如何能在該賽道脫穎而出，以差異化獲得市場認可是擺在這些藥企面前的難題。期待接下來的新藥陸續(xù)上市，惠及更多患者！

       信息來源：

       藥渡數(shù)據(jù)庫；

       各公司官網(wǎng)；

       NMPA官網(wǎng)；

       NCCN指南；

       Jing A. et al. Preclinical Evaluation of SCC244 (Glumetinib), a Novel, Potent, and Highly Selective Inhibitor of c-Met in MET-dependent Cancer Models [J]. Mol Cancer Ther. 2018 Apr;17(4):751-762.