BD局中局：臨床成功，它卻可能拿不到20億里程碑款

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作者：黃愷來源：氨基觀察

2023-03-20

2023年，中國創(chuàng)新藥行業(yè)的一個(gè)關(guān)鍵詞，必然是：BD。不管是biotech，還是傳統(tǒng)藥企，對外授權(quán)節(jié)奏都在加速，這是中國創(chuàng)新藥行業(yè)創(chuàng)新實(shí)力加強(qiáng)的見證。

然而，對于公司來說，對外授權(quán)合作的達(dá)成，只是開始，而不是結(jié)束。正如美國盛德國際律師事務(wù)所合伙人潘文森博士所說：

把交易做成，把關(guān)系理順，既是一門學(xué)無止境的技術(shù)，也是一門學(xué)無止境的藝術(shù)。

如何能夠商談一個(gè)對自己足夠有利的交易架構(gòu)，并順利執(zhí)行下去無疑是每一家藥企需要注意的事情。

比如，當(dāng)兩家藥企合作開發(fā)或銷售藥物時(shí)，通常會涉及里程碑付款。但是，當(dāng)交易條款并不完全明確時(shí)，交易則可能會“變質(zhì)”。

日前，因?yàn)榕c第一三共關(guān)于里程碑條款觸發(fā)的條件存在爭議，Esperion面臨3億美元（約合20億人民幣）里程碑款難以到賬的風(fēng)險(xiǎn)。Esperion準(zhǔn)備與第一三共打官司。

這于國內(nèi)藥企未嘗不是一個(gè)經(jīng)驗(yàn)借鑒。生意終歸是生意，在和這些資本主義國家里的藥企合作的時(shí)候，如何才能避免那些意想不到的風(fēng)險(xiǎn)呢？

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事關(guān)重要的BD

在美國，主打差異化管線研發(fā)的biotech，向來不缺大藥廠的青睞。Esperion Therapeutics就是這樣一家公司。

Esperion主要研發(fā)口服非他汀類降脂藥物。在其管線中，核心資產(chǎn)是新型降脂劑Nexletol。

Nexletol的作用機(jī)制針對抑制ATP檸檬酸裂解酶，這是膽固醇生物合成中的關(guān)鍵酶。它恰如其分的屬于一類稱為ATP檸檬酸裂解酶抑制劑的新藥物。

從定位來看，Nexletol有著顯著的差異化屬性。

大家都知道，因?yàn)樵诮档蚅DL-C（低密度脂蛋白膽固醇，即“壞膽固醇”）方面非常有效，他汀類藥物是當(dāng)今高膽固醇血癥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

Nexletol并沒有選擇對壘他汀類藥物，而是以輔助的身份出現(xiàn)。

總體來說，他汀類藥物非常安全，但依然有少部分患者是例外，這些患者可能接受他汀類藥物治療效果不佳，甚至可能因?yàn)樗☆愃幬飳?dǎo)致肌肉分解、腎衰竭和死亡等。

在美國，這部分群體大約是18萬人。Esperion認(rèn)為需要新機(jī)制的治療藥物滿足該群體的治療需求，Nexletol應(yīng)運(yùn)而生。2020年，Nexletol先后被FDA和EMA認(rèn)可，用于輔助治療他汀類藥物治療無反應(yīng)的患者。

而在此之前的2019年1月，第一三共選擇了提前押注，以1.5億美元和最高9億美元里程碑款的代價(jià)，獲得了Nexletol和Nexletol復(fù)方制劑歐洲等區(qū)域的商業(yè)化權(quán)益。

這對于Esperion來說，足以稱之為重磅BD。畢竟，當(dāng)時(shí)Esperion是指不足30億美元，并且尚未產(chǎn)生收入。這筆交易達(dá)成，就能將1.5億美元收入囊中，還有后續(xù)的一系列可觀的里程碑款。

如果進(jìn)展順利，這筆資金無疑將會成為Esperion發(fā)展的關(guān)鍵。遺憾的是，雙方BD交易的協(xié)議，似乎出現(xiàn)了漏洞，導(dǎo)致目前該筆交易的里程碑款存在變數(shù)。

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生變的里程碑款

通常情況下，里程碑款與后續(xù)的適應(yīng)癥拓展等擴(kuò)大藥物商業(yè)價(jià)值的動作有關(guān)。

去年，Esperion完成了Nexletol對他汀類藥物不耐受患者心血管疾病或心血管疾病高?；颊甙l(fā)生主要心血管事件的臨床研究。

該研究的主要終點(diǎn)是，與服用安慰劑的患者相比，服用Nexletol的患者發(fā)生重大心血管不良事件（MACE-4）的風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。

今年3月份，公司公布的數(shù)據(jù)不錯。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Nexletol顯著降低了MACE-4和MACE-3的風(fēng)險(xiǎn)，降低幅度分別為13%和15%。與安慰劑相比，它還將心臟病發(fā)作和冠狀動脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)分別降低了23%和19%。

根據(jù)上述數(shù)據(jù)，Esperion計(jì)劃于2023年上半年在美國和歐洲提交擴(kuò)大Nexletol是適應(yīng)癥的申請。這也意味著，Esperion有望從第一三共那里拿到3億美元的里程碑款。

但就當(dāng)Esperion向第一三共發(fā)去“喜報(bào)”后，卻收到了“拒付”的回應(yīng)。原來，第一三共認(rèn)為，該臨床數(shù)據(jù)并不出色：

臨床研究顯示主要終點(diǎn)（即MACE-4）減少了12.98%。對于要觸發(fā)的里程碑付款，該藥物應(yīng)至少觸發(fā)MACE-4減少15%。

然而，Esperion并不認(rèn)可第一三共的說法。Esperion認(rèn)為，觸發(fā)里程碑條款的條件是是否能夠降低風(fēng)險(xiǎn)，而不是主要終點(diǎn)的數(shù)據(jù)。就降低風(fēng)險(xiǎn)來看，Nexletol的效果是實(shí)打?qū)嵉?，與安慰劑組相比，致命性和非致命性心肌梗死顯著減少了23%。

當(dāng)然，雙方并未公布具體合作條款。最終，Esperion與第一三共大概率只能以訴訟的形式解決這一爭端。

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來自Esperion的教訓(xùn)

“2023年，我們將重新煥發(fā)活力。”在2022年財(cái)報(bào)電話會議中，EsperionCEO對未來充滿期待。

的確如此。里程碑款對于Esperion的發(fā)展至關(guān)重要。過去2年，Esperion的商業(yè)化表現(xiàn)并不突出，未能進(jìn)入盈利階段。

截至2022年底，Esperion賬上現(xiàn)金為1.67億美元，亟需外界輸血。3億美元的里程碑款無疑是及時(shí)雨。

如今生變的里程碑款，無疑讓外界對Esperion的預(yù)期跌落谷底。3月16日，里程碑存在變數(shù)的公告發(fā)布后，Esperion股價(jià)大跌54%。

Esperion的經(jīng)歷，無疑給國內(nèi)藥企提了個(gè)醒。隨著國內(nèi)藥企創(chuàng)新實(shí)力的顯著增強(qiáng)，對外BD不可避免。

但是，BD絕不是簡單的一個(gè)動作，而是要求對產(chǎn)品、市場、開發(fā)的過程、風(fēng)險(xiǎn)，有充分并綜合的理解，并基于此制定對自身有利的合作條款。

這并不容易。一些藥企在對外授權(quán)的時(shí)候，甚至沒有認(rèn)識到，需要通過有效約束機(jī)制促使被許可方推進(jìn)研發(fā)。

將產(chǎn)品授權(quán)給藥企，被許可方獲取產(chǎn)品權(quán)利后因?yàn)楦鞣N原因，臨床試驗(yàn)未能推進(jìn)，里程碑款無從談起，更不用說銷售分成了。

這也可以理解。畢竟，國內(nèi)藥企對外BD較為陌生，與創(chuàng)新藥研發(fā)一樣，也需要一個(gè)學(xué)習(xí)的過程。