大分子、小分子藥物扎堆的年代，誰是下一個藥企必爭之地？或是核素藥物。

       近日，隨著遠(yuǎn)大醫(yī)藥的全球創(chuàng)新放 射性核素偶聯(lián)藥物TLX101中國IND申請獲受理，核素藥物的熱度，再次被點燃。

       無獨有偶，“醫(yī)藥一哥”恒瑞也將注意力轉(zhuǎn)移到核藥上：镥[177Lu]氧奧曲肽注射液收到了臨床試驗批準(zhǔn)，將于近期開展臨床試驗。

       為什么是核素藥物？本文將從核藥、放 射性醫(yī)學(xué)的發(fā)展談起。

       輻射和放 射性的發(fā)現(xiàn)

       1895年11月8日，德國物理學(xué)家威廉•康拉德•倫琴（Wilhelm Conrad Roentgen）和以往一樣，使用克魯克斯管做著陰極射線（即電子）方面的研究。

       當(dāng)時，管子用黑紙覆蓋，房間里很暗，但他注意到房間對面的屏幕在發(fā)光，他用手擋住光束時，可以看到他手上的骨頭投射在屏幕上。

       直覺告訴他，這不是電子，而是一種新的射線。

       在接下來的幾周里，倫琴繼續(xù)對新射線進(jìn)行實驗。1895年12月28日，他在維爾茨堡的一個物理學(xué)會上作了題為《關(guān)于新射線的使用》的報告，他將這種新射線命名為X射線，在會上，倫琴展示了那張著名的照片——他妻子手部在X射線曝光30分鐘的X射線照片。

       次年，X射線開始運(yùn)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，形成了放射診斷學(xué)的新學(xué)科，并奠定了醫(yī)學(xué)影像學(xué)基礎(chǔ)。

       1901年，倫琴因X射線方面的工作獲得了第一屆諾貝爾物理學(xué)獎。

       圖1 左：倫琴(1845–1923)；右：倫琴妻子手部的X光片

       圖片來源：參考文獻(xiàn)

       在得知倫琴發(fā)現(xiàn)X射線后，法國物理學(xué)家貝克勒爾想起自己之前發(fā)現(xiàn)的一種“神秘的射線”。

       他發(fā)現(xiàn)，將含鈾元素的K2UO2(SO4)2H2O暴露在陽光下，并將其放在用黑紙包裹的底片上可以使底片曝光。

       他最初認(rèn)為太陽的能量被鈾吸收，然后發(fā)射出X射線。當(dāng)他將覆蓋鈾鹽的底片被放回了抽屜里，貝克勒爾預(yù)計，曝光會非常弱，但是恰恰相反，底片仍然產(chǎn)生很強(qiáng)的曝光。

       后來，經(jīng)過多次試驗，貝克勒爾確認(rèn)，這種射線是鈾原子的特性，與X射線不同的是，它可以被磁場偏轉(zhuǎn)，因此，它必須由帶電粒子組成。

       貝克勒爾最終證明了天然放 射性的存在，并因此被授予1903年諾貝爾物理學(xué)獎。

       圖2 貝克勒爾的底片因暴露在鈾鹽的輻射中而起霧的圖像

       圖片來源：參考文獻(xiàn)

       盡管貝克勒爾因放 射性獲得諾貝爾獎，但是，“放 射性”這一術(shù)語本身是由著名的居里夫人（瑪麗•斯克洛多夫斯卡•居里）創(chuàng)造的。

       1897年，瑪麗正在為她的博士論文研究尋找一個主題。

       她被貝克勒爾的工作所吸引，決定利用她丈夫皮埃爾和他的兄弟雅 克建造的基于壓電效應(yīng)的電子測量儀，系統(tǒng)地研究鈾的“射線”。

       居里夫人發(fā)現(xiàn)，釷發(fā)出的射線與鈾相同，而且射線的強(qiáng)度不取決于化學(xué)成分，只取決于樣品中鈾或釷的含量。

       她得出結(jié)論，輻射并不取決于分子中原子的排列，而是與原子本身的內(nèi)部有關(guān)。

       這是一個革命性的發(fā)現(xiàn)，完全改變了物理學(xué)的領(lǐng)域。

       除了鈾元素，瑪麗和她的丈夫皮埃爾陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種放 射性元素，包括釷、釙和鐳。

       居里夫婦因其在放 射性方面的工作，于1903年獲得了諾貝爾物理學(xué)獎。

       圖3 居里夫婦在他們位于索邦大學(xué)的實驗室

       圖片來源：參考文獻(xiàn)

       人工放 射性的發(fā)現(xiàn)

       1934年，跟隨皮埃爾和瑪麗的腳步，他們的女兒伊雷娜和女婿弗雷德里克•約里奧•居里，通過用α粒子照射穩(wěn)定的核素來創(chuàng)造放 射性元素。

       具體來說，約里奧•居里夫婦用α粒子轟擊了一系列元素，包括H、He、Li、B、Be、C、N、O、F、Na、Al、Ca、Mg、Ni和Ag。

       在這些元素中，有三種產(chǎn)生了人工放 射性。

       用釙衰變產(chǎn)生的α粒子轟擊鋁（Z=13），產(chǎn)生了放 射性磷（Z=15）和一個中子。然后他們觀察到，這種磷衰變?yōu)楣?，釋放出一個正電子。

       在與硼進(jìn)行類似的反應(yīng)之后，他們能夠?qū)⒄娮影l(fā)射的放 射性核素13N--它發(fā)出的輻射的半衰期約為10分鐘--凝結(jié)在一個單獨的容器中，以確認(rèn)他們實際上已經(jīng)人為地創(chuàng)造了一種不同的元素。

       約里奧居里夫婦因人工放 射性方面的貢獻(xiàn)，獲得了1935年的諾貝爾化學(xué)獎，這項工作為現(xiàn)代的核醫(yī)學(xué)和放 射性藥物化學(xué)奠定了基礎(chǔ)。

       圖4 約里奧居里夫婦

       圖片來源：參考文獻(xiàn)

       大約在同一時間，歐內(nèi)斯特•勞倫斯在加利福尼亞大學(xué)伯克利分校開發(fā)了第一個回旋加速器。

       勞倫斯也在用回旋加速器產(chǎn)生人工放 射性，但他沒有注意到這些殘留的輻射，因為他使用的蓋格計數(shù)器，同時也在用于其他項目。

       勞倫斯團(tuán)隊的這項工作，以及1930年代早期約里奧居里的工作促使了1938年在伯克利發(fā)現(xiàn)了碘-131（Glenn Seaborg和John Livingood）和锝-99m（Emilio Segre和Glenn Seaborg），并為使用回旋加速器生產(chǎn)正電子發(fā)射斷層成像（PET）和單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像（SPECT）的放 射性核素創(chuàng)造了條件。

       歐內(nèi)斯特勞倫斯在1939年獲得了諾貝爾物理學(xué)獎，以表彰他發(fā)明和開發(fā)回旋加速器以及用它取得的成果，特別是在人工放 射性元素方面的貢獻(xiàn)。

       同位素示蹤技術(shù)

       喬治•德•赫維西（圖5）--被稱為“核醫(yī)學(xué)之父”，他首先描述了放 射性示蹤劑原理，該原理是使用放 射性核素來研究穩(wěn)定原子和分子行為的基礎(chǔ)。

       簡單地說，示蹤劑原理指出，放 射性藥物可以參與生物過程，但不會改變或擾亂它們。

       這樣，放 射性藥物有利于對正常和疾病過程進(jìn)行成像，而不會干擾它們。當(dāng)然，這一現(xiàn)象的前提是微量的放 射性藥物可以相對容易地被檢測出來。

       第一個在動物身上進(jìn)行的放 射性示蹤劑實驗，使用鉍-210來跟蹤含Bi的抗蚜蟲藥物在兔子身上的循環(huán)。

       德•赫維西因這一發(fā)現(xiàn)獲得了1943年諾貝爾獎。

       德•赫維西對放射化學(xué)的其他開創(chuàng)性貢獻(xiàn)，包括他對中子反應(yīng)的研究。更具體地說，他將鏑暴露在中子流中，該元素變得異?；钴S，這是中子活化分析的首次展示。

       基于這些初始實驗，他確定了各種輻照位置的相對中子通量，并激活了其他樣品，包括銠箔和銪樣品。中子活化分析是對固體樣品進(jìn)行元素分析的最強(qiáng)大的無損分析技術(shù)。

       圖5 喬治•德•赫維西

       圖片來源：參考文獻(xiàn)

       放 射性核素藥物

       基于上述獲得6項諾獎的早期原子物理研究，放 射性核素藥物逐漸萌芽。

       放 射性核素藥物在醫(yī)學(xué)上的使用，第一個例子為碘元素。

       碘于1811年在海藻中被發(fā)現(xiàn)，1819年首次用于治療甲狀腺腫。

       1936年，馬薩諸塞州綜合醫(yī)院的索爾•赫茲醫(yī)生設(shè)想了放 射性碘（RAI）的醫(yī)療用途，并問麻省理工學(xué)院院長Karl Compton：能否用人工方法使碘具有放 射性？

       這一問題，促成了索爾•赫茲和麻省理工學(xué)院物理學(xué)家阿瑟•羅伯茨之間的合作。

       羅伯茨使用中子源生產(chǎn)了I-128（t1/2=25分鐘），并研究I-128對兔子甲狀腺改變的影響。

       1936年，使用伯克利回旋加速器，Glenn Seaborg和John Livingood轟擊了碲-128，產(chǎn)生了碘-130（t1/2=12小時）和碘-131（t1/2=8天）赫茲和羅伯茨是第一個開發(fā)實驗數(shù)據(jù)并將其應(yīng)用于臨床的人。

       碘-131允許對放 射性核素進(jìn)行長時間的體內(nèi)追蹤。放 射性碘的使用，使甲狀腺癌從一個幾乎肯定的死刑判決，變成了一個總生存率約為85%的疾病。

       另一個早期使用的放 射性元素碳。

       在20世紀(jì)30年代末，歐內(nèi)斯特勞倫斯在伯克利的實驗室通過用氘核轟擊氧化硼，或多或少地常規(guī)生產(chǎn)碳-11（C-11；t1/2=20分鐘）。

       馬丁•卡門、薩姆•魯本和I.L.柴可夫使用碳-11來研究碳水化合物的代謝。但是，碳-11的半衰期為20分鐘，這意味著伯克利大學(xué)的研究人員在研究方面受到了一定的限制。

       因此，卡門和魯本隨后急切地希望碳-14的生產(chǎn)。

       根據(jù)計算，他們知道可以制造碳-14，但他們不知道它的半衰期會是多少，盡管他們預(yù)計它的壽命會更長。

       1940年，卡門和魯本通過轟擊石墨靶獲得了碳-14，并計算出碳-14的暫定半衰期為4000年，這個數(shù)值與多年后確定的真正半衰期5700年相當(dāng)接近。

       由于碳在生命科學(xué)中的重要性，碳-14的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是放射化學(xué)的一個開創(chuàng)性時刻。

       圖6 左：薩姆•魯本；右：馬丁•卡門

       圖片來源：參考文獻(xiàn)

       二戰(zhàn)后，原 子 彈的研制及其在第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束時用于摧毀廣島和長崎，導(dǎo)致1946年成立了原子能委員會（AEC），以促進(jìn)核化學(xué)和放射化學(xué)的和平利用。

       原子能委員會的部分任務(wù)，是推動放 射性核素在核醫(yī)學(xué)成像和治療中的應(yīng)用。

       1946年，宣布裂變產(chǎn)生的放 射性核素，包括碘-131，可以立即從田納西州橡樹嶺的曼哈頓項目中獲得。

       來自AEC的資金推動了幾個與核醫(yī)學(xué)和分子成像有關(guān)的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，包括開發(fā)伽馬閃爍術(shù)、SPECT相機(jī)、PET掃描儀和99Mo/99mTc發(fā)生器。

       成像儀器的發(fā)展

       除了放 射性核素的產(chǎn)生，成像儀器的發(fā)展對于核醫(yī)學(xué)的發(fā)展也是至關(guān)重要的。

       最初，檢測是使用蓋革-繆勒計數(shù)器進(jìn)行的，這些計數(shù)器在感興趣的目標(biāo)上手動移動以測量放 射性核素的吸收情況，其評估之一是測量甲狀腺的碘吸收率，以診斷結(jié)節(jié)是良性還是惡性。

       但是，實際操作起來很困難，因為計數(shù)器對碘-131的高伽馬輻射不敏感。

       1960年，本尼迪克特•卡森（Benedict Cassen）開始研究作為閃爍體的金屬晶體，通過用鎢酸鈣調(diào)換GM計數(shù)器中的探測器來提高靈敏度，以促進(jìn)碘的增強(qiáng)檢測，這一發(fā)展導(dǎo)致了閃爍計數(shù)器的發(fā)展。

       后來他改用摻鉈的碘化鈉晶體，增加了光電倍增管（導(dǎo)致靈敏度提高），并使系統(tǒng)自動掃描甲狀腺以產(chǎn)生圖像。閃爍探測器很快被擴(kuò)展到其他器官的核圖像。

       下一個進(jìn)步是直角掃描器的發(fā)展，它使掃描器的定位自動化，并成為20世紀(jì)50年代至70年代初用于核成像的標(biāo)準(zhǔn)儀器。

       這項技術(shù)的主要限制，是為大型器官成像所需的時間。

       在這方面，哈爾•安格爾（Hal Anger）發(fā)明的伽馬相機(jī)取得了突破性進(jìn)展，該相機(jī)采用了準(zhǔn)直技術(shù)，可以一次性觀察到整個感興趣的器官，并增加了光電倍增管陣列以提高檢測效率。

       圖7 左：哈爾•安格爾；右：本尼迪克特•卡森

       圖片來源：參考文獻(xiàn)

       1953年，Brownell和Sweet開發(fā)了一種用正電子發(fā)射的放 射性核素，對腦瘤進(jìn)行定位的多探測器儀器。

       該設(shè)備的工作原理是：將病人相對于探測器移動，每當(dāng)有重合的事件發(fā)生時，就用筆在紙上做一個標(biāo)記。

       圖8 左：由Brownell和Sweet開發(fā)的用正電子發(fā)射的放 射性核素對腦瘤進(jìn)行定位的多探頭儀器。右：該掃描儀的圖像顯示了腦瘤的存在（圖像b）。

       圖片來源：參考文獻(xiàn)1

       1966年，在布魯克海文國家實驗室，山本等人開發(fā)了第一個用于大腦成像的圓形探測器陣列，由于其形狀，被昵稱為“縮頭烏龜”或“吹風(fēng)機(jī)”。

       20世紀(jì)60年代，David Kuhl和Roy Edwards開發(fā)了一臺核醫(yī)學(xué)斷層成像設(shè)備，并提出了縱向和跨軸斷層成像的概念。

       這臺機(jī)器是現(xiàn)代SPECT系統(tǒng)的前身，證明了斷層成像在核醫(yī)學(xué)中的作用。

       Godfrey Hounsfield接著開發(fā)了用于射線攝影的橫軸斷層攝影，這有助于正電子發(fā)射斷層攝影（PET）的發(fā)展。

       Ter-Pogossian、Phelps和Hoffman于1975年開發(fā)了一臺采用濾波背投的PET儀器。

       圖9 亨利•瓦格納在華盛頓大學(xué)的一臺早期PET掃描儀內(nèi)

       圖片來源：參考文獻(xiàn)

       隨著成像設(shè)備的發(fā)展，放 射性標(biāo)記物的開發(fā)也提上日程。

       2-脫氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖—即[18F]FDG或簡稱FDG，是一種葡萄糖的放 射性標(biāo)記形式，其中一個氟-18原子取代了一個羥基。

       有了18FDG，就有可能首次將Louis Sokoloff開發(fā)的[14C]2-脫氧葡萄糖自顯影法應(yīng)用于臨床。

       雖然[18F]FDG最初是為腦部成像而開發(fā)的，但20世紀(jì)70年代末和80年代初的其他一些臨床前研究表明，這種放 射性示蹤劑也可用于心肌代謝和腫瘤代謝的成像。

       1986年，Kurt Hamacher開發(fā)了一種使用[18F]氟化物的FDG合成方法，這是一個重要的里程碑。

       [18F]FDG的突破性發(fā)現(xiàn)為探索廣泛的疾病和病癥打開了大門，包括藥物成癮、飲食失調(diào)、注意力缺陷多動障礙（ADHD）、阿爾茨海默病、癲癇和冠狀動脈疾病。

       當(dāng)然，[18F]FDG PET成像也從根本上重塑了癌癥的診斷、分期和治療監(jiān)測。由于腫瘤細(xì)胞對葡萄糖有很高的需求，[18F]FDG PET掃描可以從周圍的健康組織中找出這些“熱點”，甚至在檢測到解剖學(xué)變化之前。

       圖10 左：庫爾特•哈馬赫；右：顯示[18F]的改進(jìn)合成方案

       圖片來源：參考文獻(xiàn)

       小結(jié)

       為什么是核素藥物？

       從核藥、放 射性醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程來看，其早期原子物理的基礎(chǔ)研究，曾斬獲6個諾貝爾獎，而后成功應(yīng)用在醫(yī)療領(lǐng)域，成為科學(xué)技術(shù)造福人類健康的偉大案例。

       此外，核成像和靶向放療在臨床上取得的驚人成功，導(dǎo)致了放 射性藥物化學(xué)領(lǐng)域的快速增長。

       我們有理由相信，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，核素藥物、放 射性醫(yī)學(xué)將繼續(xù)大步向前。

       參考資料：

       Lewis,J.S.,Windhorst,A.D.,&Zeglis,B.M.(Eds.).(2019).Radiopharmaceutical Chemistry.Springer.