炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是一種慢性、免疫系統(tǒng)介導的消化道炎癥性疾病，常見癥狀是腸道炎癥、組織損傷、腹痛等。IBD包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。潰瘍性結腸炎的特征是大腸（結腸）和直腸中的連續(xù)炎癥，只有腸壁的最內層受到影響；克羅恩病特征是慢性炎癥過程，可能影響消化道從口腔到肛門的任何部分，延伸穿過一層或多層腸壁。

       圖1. IBD的分類

       IBD具有不可治愈、終身復發(fā)性及可致殘性等特點，曾被稱為“不死的癌癥”，患者需長期用藥和定期復診。但是由于大部分患者對于IBD的了解較少，疾病早期出現(xiàn)的長時間腹瀉、腹痛、便血等癥狀常常被忽視，使就診和確診的時間延長、直接影響疾病進展。

       我國IBD發(fā)病率逐年上升

       2025年患者可能達150萬人

       IBD最早發(fā)現(xiàn)于西方國家，二十世紀下半葉發(fā)病率迅速上升，近20年來西方發(fā)達國家IBD發(fā)病率和患病率開始趨于平穩(wěn)，目前處于一個平臺期。發(fā)展中地區(qū)近年的發(fā)病率和患病率卻呈明顯增長趨勢，以南美和東亞尤為明顯。

       當疾病的發(fā)病率超過死亡率（即新診斷的患者多于死亡患者）時，患病率就會穩(wěn)步上升——這種現(xiàn)象稱為“復合患病率”。盡管IBD可發(fā)生于任何年齡的個體，但常見于青少年和年輕人（18-35歲）。因為其同時具有常見于年輕人群和不能治愈但致死率低的特點，IBD的“復合患病率”現(xiàn)象明顯。近年來中國 IBD 患者人數(shù)呈現(xiàn)不斷上升趨勢，以潰瘍性結腸病為例，2014 至 2018 年期間CD 患者人數(shù)的年復合增長率為 15.2%，患病人數(shù)由 6.8 萬增長至 12.0 萬。

       圖2. IBD發(fā)病率、患病率和死亡率

       IBD的新型治療方案不斷更新

       雖然目前沒有治愈IBD的手段，但是通過藥物治療可以有效地控制病情。目前，5-氨基水楊酸（5-ASA）作為一線用藥用于治療輕中度IBD。 對于5-ASA無效的患者和疾病較嚴重的患者，可以選擇使用糖皮質激素。后線的治療選擇還包括免疫抑制劑和生物制劑（如抗腫瘤壞死因子）或手術。

       圖3. IBD治療策略的選擇

       在過去的20年中，IBD的治療領域取得了許多進展，其中抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）藥物最早獲批用于治療中重度IBD的生物制劑，已成為中重度UC和CD治療的基石，減少了手術干預的需求。隨后，各種免疫調節(jié)療法被開發(fā)出來，如TNF抗體藥物（如英夫利昔單抗、阿達木單抗、培塞利珠單抗）、白細胞介素(IL)抑制劑（如烏司奴單抗）、整合素受體拮抗劑（維得利珠單抗、那他珠單抗、Etrolizumab、Ontamalimab）、JAK抑制劑（Tofacitinib、Filgotinib、Upadacitinib)和S1P受體調節(jié)劑（Ozanimod、Etrasimod）。

       圖4. 免疫調節(jié)藥物在炎癥性腸病中的作用機制

       目前生物制劑是國內IBD藥物市場的主流產品，獲批上市的生物制劑大類有四種：英夫利西單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗和維得利珠單抗，其中阿達木單抗和烏司奴單抗在中國尚未獲批UC適應癥。

       臨床階段的國產新藥

       目前在處于臨床研究狀態(tài)的國產IBD新藥可大致分為4個種類：生物制劑、小分子、干細胞和中藥。

生物制劑

       1 抗白介素單克隆抗體

       在IBD發(fā)病過程中，樹突狀細胞和巨噬細胞等在腸道微生物的刺激下產生過多的白細胞介素，激活固有免疫細胞，引發(fā)腸道的固有免疫反應，誘發(fā)IBD的早期炎癥反應。其中，IL-23促進Th17細胞擴增，Th17細胞分泌的IL-17、IL-22等多種細胞因子和趨化因子引起的炎癥反應；IL12促進幼稚T細胞沿著Th1通路分化， Th1通路的激活最終導致IFNγ和TNF-α的釋放。

       IBI112（重組抗白介素23p19亞基抗體注射液）是由信達生物自主研發(fā)的一種單克隆抗體，特異性結合IL-23p19亞基。IBI112是選擇性靶向IL-23的p19亞基而不靶向p40亞基的單克隆抗體，因此在不影響IL-12介導的病原防御和腫瘤免疫監(jiān)視作用的前提下，可通過抑制IL-23/Th17通路來治療自身免疫疾病。目前，評估IBI112在中重度潰瘍性結腸炎患者中的療效與安全性的II期臨床試驗正在進行中。

       AK101注射液是康方自主研發(fā)國內用于治療銀屑病、潰瘍性結腸炎和其他自身免疫性疾病的抗IL12/IL23p40單克隆抗體新藥，AK101通過阻斷細胞因子IL-12和IL-23的生物學活性以達到治療作用。AK101目前處于Ib/II期臨床階段。

       QX004N是荃信生物開發(fā)的一款重組人源化抗IL-23單克隆抗體，QX004N通過特異性靶向IL-23p19亞基選擇性阻斷體內免疫炎性介質IL-23的過度信號傳導，從而達到改善相關疾病的目的。目前，QX004N注射液正在國內開展Ⅰ期臨床試驗。

       3.1.2 活菌類藥物

       SK08活菌散是廣州知易生物采用新菌種Bacteroides fragilis（脆弱擬桿菌）開發(fā)的活菌藥物，適應癥為腸易激綜合征（IBS）和潰瘍性結腸炎（UC）。一項在中國健康志愿者中開展的單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照I期臨床研究正在進行中。

小分子

       3.2.1 JAK抑制劑

       JAK家族介導的信號通路如JAK-STAT通路、MAPK通路和PI3k-AKT通路等，與細胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過程有關，自身免疫疾病與JAK介導的信號通路息息相關，JAK抑制劑在IBD治療上的效果已從臨床實踐中獲得證實。

       SHR0302是恒瑞醫(yī)藥子公司瑞石生物在研的高選擇性JAK1抑制劑，用于治療潰瘍性結腸炎等自身免疫性疾病。此前，SHR0302片用于治療潰瘍性結腸炎的全球II期臨床研究AMBER2（NCT03675477）獲得成功，達到試驗主要及關鍵次要終點。目前，一項在中度至重度活動性潰瘍性結腸炎受試者中評價SHR0302誘導期、維持期的有效性和長期安全性的3期臨床研究正在進行中。

       LNK01003是由凌科藥業(yè)自主研發(fā)的一款具有腸道限制性的口服小分子JAK抑制劑，擬用以治療潰瘍性腸炎等相關疾病，LNK01003在健康人試驗中顯示具有良好安全性。一項評價LNK01003在活動性潰瘍性結腸炎患者中的療效和安全性的II期臨床研究正在進行中。

       VC005是由江蘇威凱爾自主研發(fā)的新型、高效、高選擇性JAK1抑制劑。VC005選擇性抑制JAK1，抑制免疫細胞介導的細胞毒 性和免疫應答，且對JAK2、JAK3抑制活性較弱。一項評價 VC005 片在健康受試者中隨機、雙盲、劑量遞增、安慰劑對照的多劑量、多次給藥的耐受性、藥代動力學和藥效動力學Ⅰ期臨床試驗正在進行中。

       ZL-82 是成都賾靈生物開發(fā)的JAK3的高選擇性共價不可逆抑制劑，擬定用于潰瘍性結腸炎患者的治療。ZL-82的臨床前評價數(shù)據提示本藥物具有高效、低毒的特征，符合當前潰瘍性結腸炎治療的臨床需求。目前官網顯示該管線處于臨床I期開發(fā)階段。

       此外，杭州邦順制藥開發(fā)的OB756、迪哲（江蘇）醫(yī)藥開發(fā)的AZD4205以及上海復旦張江生物醫(yī)藥開發(fā)的FZJ-003均已獲得CDE的在IBD適應癥上臨床默示許可。

       3.2.2 TYK2抑制劑

       TYK2是JAK家族的一員，它選擇性地參與促炎細胞因子如IL-23、IL-12和I型IFN信號的傳遞，因此選擇性抑制TYK2可能避免與JAK家族其他亞型相關的副作用（如血栓）。

       HS-10360片是豪森開發(fā)的一款小分子TYK2抑制劑，目前，在健康受試者中評價HS-10360的安全性、耐受性和藥代動力學的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增的I期臨床試驗正在進行中。

       ICP-488是一種強效的高選擇性TYK2變構抑制劑，已獲得在IBD適應癥上臨床默示許可。

       3.2.3 S1P1激動劑

       S1P1在調節(jié)T細胞遷移中起核心作用，S1P受體調節(jié)劑將淋巴細胞隔離到外周淋巴器官并遠離其慢性炎癥部位，S1P1已被臨床驗證為有效的治療靶點。

       CBP-307是康乃德生物開發(fā)的新一代口服1-磷酸鞘氨醇受體1（S1P1）小分子調節(jié)劑。在一項針對中重度潰瘍性結腸炎患者的全球2期臨床研究中，每日一次0.2 mg CBP-307的總體耐受性良好。在服藥完成后，接受0.2 mg CBP-307的個體中淋巴細胞計數(shù)也出現(xiàn)降低。這些誘導期臨床研究頂線數(shù)據表明CBP-307有潛力為中重度UC患者提供治療獲益。目前，針對CBP-307的臨床II期試驗仍在進行中。

       TT-01688是藥捷安康開發(fā)的S1P1受體調節(jié)劑，臨床前數(shù)據及I期臨床研究中的部分數(shù)據已證明TT-01688對S1P1靶點的高度選擇性及出色的機制相關的PK/PD特征。目前，一項評價TT-01688在健康受試者和中重度活動性潰瘍性結腸炎患者中的安全性、藥代動力學和藥效學的隨機、雙盲、平行的Ib期臨床研究正在進行中。

       3.2.4 其他小分子藥物

       Hemay005是贛州和美藥業(yè)開發(fā)的小分子選擇性PDE4抑制劑。PDE抑制劑是一類作用于靶細胞中特定PDE的藥物，可通過升高細胞內cAMP和/或cGMP水平激活蛋白激酶A/G，促進下游效應蛋白磷酸化，在不同炎癥相關疾病中療效顯著。目前評估Hemay005用于中度至重度潰瘍性結腸炎的有效性的一項臨床II期研究正在進行中。

       MY009212A是上海美悅自主研發(fā)的一款血管非炎性蛋白-1（Vanin-1或VNN1）抑制劑，是全球進入臨床試驗的VNN1抑制劑。血管非炎癥蛋白-1（VNN1）在體內催化泛酸巰基乙胺，合成輔酶A，參與脂肪酸合成、氧化以及能量代謝。抑制VNN1使巰乙胺缺乏，導致γ-GCS活性增強，后者導致組織中內源性GSH儲備升高，從而可抵御組織炎癥等。目前，MY009212A在IBD上的開發(fā)處于臨床I期階段。

       RS1805是恒瑞醫(yī)藥子公司瑞石生物醫(yī)藥開發(fā)的RORγt抑制劑，RORγt 在驅動 T 輔助細胞 17 (Th17) 分化和白細胞介素 17 (IL-17) 表達中起著至關重要的作用，與許多自身免疫性疾病相關。目前，評價RS1805片在健康成年受試者和活動性潰瘍性結腸炎受試者中的I期臨床試驗正在進行中。

       JMKX000189是濟民可信開發(fā)的一款小分子化藥，適應癥為潰瘍性結腸炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，目前靶點尚未披露。一項評價JMKX000189片在健康受試者中隨機、雙盲、劑量遞增、安慰劑對照的單、多劑給藥的I期臨床研究正在進行中。

       WXSH0176是辰欣藥業(yè)開發(fā)的一款小分子化藥，適應癥為炎癥性腸病，目前靶點尚未披露。WXSH0176片在健康成人受試者中單次和多次給藥的安全性、耐受性和藥代動力學特征的Ⅰ期臨床試驗正在進行中。

間充質干細胞

       間充質干細胞是一種多功能干細胞，具有干細胞的所有共性，可從骨髓、脂肪、臍帶等多種組織中提取，能分泌各種細胞因子，調節(jié)免疫功能，促進組織的修復與再生。干細胞具有歸巢、分化、免疫調節(jié)作用，為其治療潰瘍性結腸炎提供了可能。目前，青島奧克生物、江蘇拓弘康恒醫(yī)藥和江蘇得康生物科技開發(fā)的治療IBD的間充質干細胞分別處于臨床I期、臨床II期、臨床I/II期開發(fā)階段。

中藥

       以中醫(yī)的觀點來看，IBD的病位在腸，病性在血分，病機為本虛標實。脾腎虧虛為本，濕熱瘀積為標。也就是說由于脾虛氣血化源不足，防御功能減弱，濕熱之邪乘虛而入，傷及腸絡，形成腸黏膜潰瘍，遂成此病。寒熱錯雜、濕熱瘀阻是輕中度活動期UC的主要證候 。目前，揚子江藥業(yè)開發(fā)的清腸溫中片和浙江京新藥業(yè)開發(fā)的康復新腸溶膠囊都已經進入臨床評估階段。

       小         結

       ?IBD是一種慢性、免疫系統(tǒng)介導的消化道炎癥性疾病，具有不可治愈、終身復發(fā)性及可致殘性的特點；

       ?發(fā)展中國家的IBD發(fā)病率近年有上升趨勢，IBD的“復合患病率”將使未來幾年國內患病人數(shù)進一步提升；

       ?目前IBD的治療方案以生物制劑為主流，以免疫調節(jié)為機理的新藥研發(fā)不斷取得進展；

       ?國內開發(fā)的IBD藥物主要分為生物制劑、小分子、干細胞和中藥四種，處于臨床研究狀態(tài)的國產IBD新藥仍以小分子為主；

       參考文獻：

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