近日，知名行業(yè)媒體Drug Hunter 發(fā)布了2022年度十大小分子藥物名單，這些分子從上萬(wàn)篇研究文章中挑選而出。其中包括四款first-in-class藥物、首 款獲批的全新氘代API、臨床前非激素男性避孕藥等。

       圖一：2022年度十大“明星小分子”

       圖片來(lái)源：Drug Hunter

       表一：2022年度十大“明星小分子”

       資料來(lái)源：根據(jù)參開(kāi)資料、公開(kāi)資料整理

       圖二：Deucravacitinib結(jié)構(gòu)式

       圖片來(lái)源：PubChem

       Deucravacitinib(氘可來(lái)昔替尼，Sotyktu)是一款由百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)的口服、選擇性酪氨酸激酶2(TYK2)抑制劑，為一類原研新藥。于2022年9月獲FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病。

       Deucravacitinib有很多個(gè)“Title”，是近十年來(lái)第一款用于斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥的新型口服療法；也是目前全球唯一獲批的TYK2抑制劑，被認(rèn)為是新的潛在標(biāo)準(zhǔn)療法；是繼2017年deutetrabenazine獲批后的第二款氘代藥物，有望成為BMS的下一款重磅產(chǎn)品。

       圖三：MRTX1133結(jié)構(gòu)式

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       MRTX1133是一款由Mirati Therapeutics研發(fā)的可逆非共價(jià)長(zhǎng)效KRASG12D抑制劑，目前作為口服藥處于癌癥臨床開(kāi)發(fā)階段。

       突變KRAS蛋白是眾所周知的癌癥驅(qū)動(dòng)因子，最近幾年才推出第一款KRAS抑制劑。要說(shuō)最惡性、最難對(duì)付、最可怕的致癌突變，那必然當(dāng)屬KRAS基因突變。作為靶向治療中的“釘子戶”一般的存在，近40年來(lái)，幾乎所有靶向藥都在它的面前紛紛折戟。

       Mirati Therapeutics公司的團(tuán)隊(duì)研究人員曾在《Nature Medicine》上發(fā)表了KRAS G12D靶向療法MRTX1133的臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，研究人員評(píng)估了 MRTX1133的作用機(jī)制和抗腫瘤功效。研究數(shù)據(jù)表明用非共價(jià)、高親和力小分子選擇性靶向 KRAS 突變體的可行性，并說(shuō)明 KRAS G12D突變陽(yáng)性腫瘤對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的突變 KRAS 的治療敏感性和廣泛依賴性。

       圖四：Resmetirom結(jié)構(gòu)式

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       Resmetirom最初由羅氏公司開(kāi)發(fā)，是一款每日一次用藥、靶向作用于肝 臟的口服THRβ選擇性激動(dòng)劑，模擬了甲狀腺激素作用，調(diào)節(jié)肝 臟脂質(zhì)代謝并減少肝 臟脂肪。2008年Madrigal獲得該藥的全球開(kāi)發(fā)權(quán)。

       2022年12月19日，Madrigal Pharmaceuticals宣布Resmetirom治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的3期臨床試驗(yàn)MAESTRO-NASH達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。通過(guò)316名受試者的活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑，Resmetirom給藥后NASH消退，未發(fā)生纖維化惡化。

       Madrigal公司將于2023年提交resmetirom的NDA，有望成為近數(shù)十年來(lái)第一款獲批用于NASH的新藥。

       目前該藥正在進(jìn)行四項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)。此前公開(kāi)的MAESTRO-NASH 3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Resmetirom兩個(gè)劑量組NASH緩解（80mg：26%, p<0.0001；100mg：30%, p<0.0001；安慰劑：10%），纖維化改善（80mg：24%, p=0.0002；100mg：26%, p<0.0001；安慰劑14%），LDL-C降低（80mg：-12%, p<0.0001；100mg：-16%, p<0.0001；安慰劑：1%）。

       NASH是當(dāng)今醫(yī)療保健領(lǐng)域最緊迫的未滿足需求之一，患者群體龐大，但FDA、EMA、NMPA尚無(wú)已批準(zhǔn)藥物。目前全球有上百種藥物在研，靶向近20種靶點(diǎn)，其中較熱門的靶點(diǎn)有PPAR、THR-β、GLP-1、FXR、FGF21等。

       圖五：Voxelotor結(jié)構(gòu)式

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       Voxelotor（Oxbryta）是一種由Global Blood Therapeutics（GBT）公司開(kāi)發(fā)的首 創(chuàng)可逆共價(jià)醛類藥物，直接針對(duì)鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）根源，可防止血紅蛋白聚合，而血紅蛋白聚合是導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞病的主要驅(qū)動(dòng)因素。

       Voxelotor于2019年11月獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療≥12歲SCD兒童和成人患者的溶血性貧血，比處方藥用戶收費(fèi)法（PDUFA）預(yù)定日期提前了3個(gè)月。

       在此之前，EMA已授予voxelotor治療SCD的優(yōu)先藥物資格（PRIME）和孤兒藥資格。

       Voxelotor的問(wèn)世，是SCD治療領(lǐng)域的里程碑式事件，是第一款改善血紅蛋白水平和防止鐮狀細(xì)胞病溶血的口服藥物。在274例受試者中進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)鍵性III期HOPE試驗(yàn)中，與安慰劑用藥組（7%）相比，1500毫克Voxelotor用藥組在24周時(shí)出現(xiàn)血紅蛋白應(yīng)答（增副超過(guò)1.0g/dL）的受試者人數(shù)更多（51%）。72周的隨訪分析表明，血紅蛋白濃度得到持續(xù)性改善。

       圖六：Mavacamten結(jié)構(gòu)式

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       Mavacamten（Camzyos）是一種首 創(chuàng)口服選擇性、心肌素變構(gòu)抑制劑，由Myokardia公司開(kāi)發(fā)，2020年被百時(shí)美施貴寶以高達(dá)131億美元收購(gòu)。

       2022年4月28日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)BMS的Mavacamten用于治療紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為II-III級(jí)的有癥狀梗阻性肥厚型心肌?。╫HCM）成人患者，以改善患者的功能和癥狀。

       在mavacamten之前，尚無(wú)針對(duì)HCM的疾病修飾療法，mavacamten的出現(xiàn)改變了患者的生活。mavacamten背后的研究歷程可追溯到Jim Spudich在斯坦福大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室，該實(shí)驗(yàn)室致力于研究動(dòng)力蛋白、肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白是如何發(fā)揮作用，并開(kāi)發(fā)出多種蛋白活性測(cè)定方法。1998年，Spudich聯(lián)合創(chuàng)立了Cytokinetics公司，現(xiàn)如今該公司已發(fā)展成為一家價(jià)值40億美元的上市公司。

       圖七：Ziftomenib結(jié)構(gòu)式

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       Ziftomenib (KO-539)是一種口服menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制劑，由Kura Oncology公司開(kāi)發(fā)，用于治療急性骨髓性白血病（AML）。

       Ziftomenib被選為2022年9月的"月度分子藥物"，該藥可抑制menin和混合譜系白血?。∕LL）融合蛋白之間的蛋白-蛋白相互作用，正是這種相互作用導(dǎo)致了多種白血病發(fā)生。

       一項(xiàng)正在進(jìn)行中的針對(duì)急性白血病的I/II期臨床試驗(yàn)得到了較為積極的早期數(shù)據(jù)，包括6名患者產(chǎn)生的應(yīng)答和2名重度預(yù)處理患者產(chǎn)生的完全應(yīng)答。2021年11月因一名患者死亡而導(dǎo)致該試驗(yàn)進(jìn)行的部分臨床工作擱置隨后被取消，這可能與分化綜合征有關(guān)。分化綜合征是一種已知的組織損傷不良事件，與藥物相關(guān)。

       值得一提的是，該領(lǐng)域的另一款藥物Revumenib，一期臨床結(jié)果也是在去年相同的時(shí)間段公布（2022年11月），CR/CRh率和ORR率分別為30%和59%，也具有良好的安全性。目前該靶點(diǎn)多家國(guó)外公司跟進(jìn)，國(guó)內(nèi)楊森和上海燁輝醫(yī)藥也在布局中，燁輝醫(yī)藥的menin抑制劑的開(kāi)發(fā)還處于臨床前階段，專利方面還沒(méi)有公布。該領(lǐng)域仍處于臨床空白階段，期待藥物早日上市，為患者帶來(lái)希望。

       圖八：IL-17 LP0200拮抗劑結(jié)構(gòu)式

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       2022年8月，LEO Pharma完成了LP0200的1期臨床研究，該研究旨在健康志愿者中評(píng)估該化合物的安全性。

       得益于抗IL-17A和抗IL-17RA抗體藥物secukinumab（Cosentyx）、ixekizumab（Talz）和brodalumab（Siliq）等已上市藥物在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎等適應(yīng)癥上取得臨床和商業(yè)化成功，使得IL-17長(zhǎng)期成為免疫學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門靶點(diǎn)。

       而隨著近期對(duì)IL-17A的小分子結(jié)合劑的不斷探究，業(yè)界對(duì)小分子替代抗體藥物更是寄予了厚望。細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體（如白細(xì)胞介素）是生物領(lǐng)域應(yīng)用的傳統(tǒng)藥物，該類藥物可防止細(xì)胞因子和其受體之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）。雖然已有少數(shù)企業(yè)申請(qǐng)了小分子IL-17A拮抗劑專利，包括Ensemble、DiCE和禮來(lái)，但LEO Pharma保持優(yōu)勢(shì)。

       圖九：YCT529結(jié)構(gòu)式

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       YCT529是一款由YourChoice Therapeutics開(kāi)發(fā)的潛在非激素男性避孕藥，具有令人贊嘆的臨床前口服療效，預(yù)計(jì)將在2023年上半年進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。

       這款視黃酸受體α（RAR-α）拮抗劑最初在明尼蘇達(dá)大學(xué)的Gunda Georg實(shí)驗(yàn)室被發(fā)現(xiàn)，2022年首次披露相關(guān)數(shù)據(jù)，并在ACS 2022年春季會(huì)議上對(duì)其做了重點(diǎn)介紹。由于多種原因，可逆口服男性避孕藥開(kāi)發(fā)一直面臨著多重挑戰(zhàn)，包括用藥所需的極高安全標(biāo)準(zhǔn)，以及與較為成熟的女性避孕選擇相比的療效高標(biāo)準(zhǔn)。

       如果它在人體中也同樣安全和有效，從效果和副作用等方面來(lái)看，YCT529 的表現(xiàn)值得期待。雖然距離能正式商用還有很長(zhǎng)的路，但也是男性避孕藥的一個(gè)希望，讓男性和女性都能有更多的選擇承擔(dān)避孕的責(zé)任。

       圖十：Emraclidine結(jié)構(gòu)式

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       Emraclidine（恩拉立定，CVL-231）是一款由Cerevel Therapeutics研發(fā)的膽堿能M4毒蕈堿受體的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAM），是唯一一款正在進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)的選擇性M4 PAM。Emraclidine在精 神分裂癥方面展現(xiàn)出積極的早期結(jié)果，目前已有數(shù)項(xiàng)II期試驗(yàn)正在招募中，并擬將開(kāi)發(fā)用于阿爾茨海默病治療。

       Emraclidine具有較強(qiáng)的大腦滲透性，并在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的PET研究中顯示出明顯的靶點(diǎn)參與情況。Emraclidine對(duì) M4具有高度特異性，并且對(duì)M1沒(méi)有任何明顯的激動(dòng)作用，因此無(wú)需同時(shí)阻斷外周 M1受體。

       早在90年代的臨床研究中，M4在治療精 神病方面的作用便已得到驗(yàn)證，M1/M4激動(dòng)劑xanomeline由于副作用而暫停了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。Emraclidine對(duì)M4的選擇性較其他毒蕈堿受體高出390倍更甚。在最近一項(xiàng)針對(duì)精 神分裂癥患者的1b期試驗(yàn)中，與安慰劑相比，Emraclidine在第 6 周時(shí)的 PANSS 總分產(chǎn)生了具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。

       圖十一：avacopan結(jié)構(gòu)式

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       Avacopan是一款口服選擇性補(bǔ)體5a（C5a）受體抑制劑，于2021年獲批用于治療罕見(jiàn)自動(dòng)免疫性疾病--抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)的血管炎（AAV）。

       Avacopan最初由ChemoCentryx開(kāi)發(fā)，ViforPharma擁有其在美國(guó)以外的獨(dú)家商業(yè)化許可，在日本的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家許可授予了KISSEI Pharma。2022年，安進(jìn)公司以40億美元的現(xiàn)金收購(gòu)了ChemoCentryx公司，收購(gòu)意圖很明顯-avacopan。

       Avacopan可阻斷C5aR GPCR，即炎癥補(bǔ)體成分C5a的受體。AAV的標(biāo)準(zhǔn)治療包括環(huán)磷酰胺，一種因化療方面的用途而為大眾熟知的芥子劑，突出了該適應(yīng)癥中亟待滿足的醫(yī)療需求。

       參考資料：

       1.https://drughunter.com/molecules-of-the-year/2022/