近日，默沙東宣布旗下在研產(chǎn)品PCSK9抑制劑MK-0616在2期臨床研究中可顯著降低高膽固醇血癥的LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇），或有望成為全球首 款口服PCSK9抑制劑。

       PCSK9靶向藥在降脂藥市場(chǎng)上的嶄露頭角使得國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企紛紛開(kāi)展起該類型藥物的研發(fā)工作，隨著創(chuàng)新在研產(chǎn)品的不斷涌現(xiàn)，國(guó)產(chǎn)PCSK9抑制劑離商業(yè)爆發(fā)還有多遠(yuǎn)？在本文中，作者將從PCSK9靶向藥的市場(chǎng)前景、銷售格局角度以及國(guó)內(nèi)研發(fā)角度，為正在思考布局PCSK9抑制劑的企業(yè)或投資者提供思路。

       MK-0616的2期臨床研究

資料來(lái)源：公司官網(wǎng)

       中國(guó)血脂異?；疾÷矢哌_(dá)40%

       PCSK9，市場(chǎng)空間廣闊

       根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》數(shù)據(jù)顯示，在中國(guó)高血壓調(diào)查中，中國(guó)≥35歲居民血脂異?？傮w患病率達(dá)34.7%；中國(guó)腦卒中篩查與預(yù)防項(xiàng)目調(diào)查結(jié)果顯示,中國(guó)≥40歲居民年齡與性別標(biāo)準(zhǔn)化的血脂異?？傮w患病率達(dá)43%。心血管疾病是全世界范圍內(nèi)引起死亡的重要原因之一，而降脂治療則是減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的發(fā)病及死亡危險(xiǎn)的基石。

       中國(guó)居民血脂異?；疾÷是闆r

資料來(lái)源：中國(guó)心血管雜志

       PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9）是一種新型的重磅降血脂靶點(diǎn)，它是一種主要由肝 臟合成分泌的前蛋白轉(zhuǎn)化酶，其基因位于人類1號(hào)染色體短臂上，于2003年被證實(shí)與人體內(nèi)膽固醇含量密切相關(guān)。PCSK9主要通過(guò)結(jié)合低密度脂蛋白受體（LDL-R），促進(jìn)其降解，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的清除率。

       PCSK9抑制劑作用機(jī)制

資料來(lái)源：諾華E訊

       目前，以PCSK9為靶點(diǎn)的降脂藥物主要作用于兩個(gè)層面，即抑制PCSK9蛋白和LDL受體作用（如單克隆抗體）和抑制PCSK9蛋白合成（如小核酸藥物）。

       PCSK9開(kāi)發(fā)策略

資料來(lái)源：諾華E訊

       商業(yè)價(jià)值逐漸體現(xiàn)

       $十億級(jí)別產(chǎn)品已誕生

       截至目前，全球共有3款PCSK9抑制劑獲批上市，分別是安進(jìn)的依洛尤單抗注射液、賽諾菲的阿利西尤單抗注射液和諾華的Inclisiran，2022年全球PCSK9抑制劑市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到18億美元。

       全球已上市產(chǎn)品市場(chǎng)表現(xiàn)（單位：億美元）

資料來(lái)源：公司年報(bào)，作者整理

       其中，安進(jìn)的依洛尤單抗注射液和賽諾菲的阿利西尤單抗注射液分別于2018年和2019年在中國(guó)獲批上市，目前，依洛尤單抗和阿利西尤單抗已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄乙類品種。諾華的Inclisiran在中國(guó)也已進(jìn)入臨床研究階段。

       根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2021年重點(diǎn)省市公立醫(yī)院終端PCSK9抑制劑用藥市場(chǎng)達(dá)6463萬(wàn)元，2019年-2021年中國(guó)PCSK9市場(chǎng)規(guī)模CAGR高達(dá)229%。

       公立醫(yī)療終端銷售情況（單位：萬(wàn)元）

資料來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)，作者整理

       雖然，依洛尤單抗和阿利西尤單抗進(jìn)入醫(yī)保目錄后，藥品降價(jià)幅度超過(guò)70%，但以價(jià)換量作用下，兩款進(jìn)口PCSK9抑制劑在中國(guó)的市場(chǎng)表現(xiàn)依舊亮眼。有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，截至2022年Q2，依洛尤單抗和阿利西尤單抗的中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模合計(jì)達(dá)1.8億元，市場(chǎng)前景可觀。

       醫(yī)保前后價(jià)格對(duì)比（單位：元）

資料來(lái)源：獵藥人俱樂(lè)部

       國(guó)產(chǎn)PCSK9步入收獲期

       多款產(chǎn)品已進(jìn)入臨床3期

       國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)也看到了PCSK9靶向藥的商業(yè)價(jià)值，紛紛提前布局。根據(jù)作者整理，國(guó)內(nèi)已有十多家制藥企業(yè)針對(duì)PCSK9靶點(diǎn)開(kāi)展相應(yīng)藥物研發(fā)，誰(shuí)將有望成為非他汀類調(diào)血脂藥新寵？其中，信達(dá)生物的托萊西單抗臨床進(jìn)展最快，該療法的上市申請(qǐng)已獲NMPA受理，有望成為首 個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)PCSK9單抗療法。此外，昂戈瑞西單抗（君實(shí)生物）、SHR-1209（恒瑞醫(yī)藥）、Ebronucimab（康方生物）處于3期臨床階段。國(guó)內(nèi)研發(fā)的分子類型基本為單抗，僅有少數(shù)小分子療法及一款核酸療法。

       國(guó)內(nèi)在研PCSK9藥物在研情況（列舉）

       資料來(lái)源：國(guó)盛證券，藥物臨床信息登記平臺(tái)，作者整理

       托萊西單抗

       托萊西單抗是信達(dá)生物自主研發(fā)的一種用于治療非家族性高膽固醇血癥（nFH）及雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的抗PCSK9重組全人源單克隆抗體，能特異性結(jié)合PCSK9分子，通過(guò)減少PCSK9介導(dǎo)的低密度脂蛋白受體（LDLR）內(nèi)吞來(lái)增加LDLR水平，繼而增加LDL-C清除，降低LDL-C水平。

       根據(jù)3期臨床數(shù)據(jù)顯示，托萊西單抗療效優(yōu)異，與安慰劑相比，托萊西單抗可降低LDL-C水平約56%-65%。

       托萊西單抗3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

資料來(lái)源：信達(dá)生物2022年中期業(yè)績(jī)-管線概覽

       此外，與其他進(jìn)口PCSK9抑制劑藥物相比，托萊西單抗具有長(zhǎng)效潛力，潛在給藥間隔可達(dá)4周甚至6周，而安進(jìn)的依洛尤單抗注射液和賽諾菲的阿利西尤單抗注射液最多給藥間隔時(shí)間僅為4周。

       托萊西單抗具有長(zhǎng)效潛力

資料來(lái)源：Innovent 2021 Investor Day

       昂戈瑞西單抗

       昂戈瑞西單抗是君實(shí)生物自主研發(fā)的重組人源化抗PCSK9單抗，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。在已經(jīng)完成的1期和2期臨床研究中，昂戈瑞西單抗表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，降脂療效顯著，可使血清LDL-C較基線降低55-70%。

       昂戈瑞西單抗治療效果

資料來(lái)源：君實(shí)生物2022年中報(bào)業(yè)績(jī)說(shuō)明

       目前，針對(duì)更廣泛的患者人群（包括非家族性及雜合子型家族性高膽固醇血癥）的臨床3期研究進(jìn)行中。

       SHR-1209

       恒瑞醫(yī)藥的SHR-1209是人源化抗PCSK9單克隆抗體，主要針對(duì)高膽固醇血癥進(jìn)行治療。目前，SHR-1209正在進(jìn)行三項(xiàng)用于高膽固醇血癥和高血脂的3期臨床研究，旨在研究在經(jīng)過(guò)12周、16周、24周的治療后，血清LDL-C水平相對(duì)基線的變化情況。

       伊努西單抗

       伊努西單抗是康方生物與東瑞制藥合資的康融東方研發(fā)的創(chuàng)新PCSK9單克隆抗體，用于治療原發(fā)型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。2期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，伊努西可顯著降低血清LDL-C較基線水平，第12周時(shí)，450mg Q4W和150mg Q2W兩種給藥頻次下，平均降低分別為65.48%和63.69%。

       除此之外，國(guó)內(nèi)包括天廣實(shí)、信立泰、天士力、瑞博生物、嘉越醫(yī)藥均有PCSK9抑制劑研發(fā)，進(jìn)度稍慢。

       根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2021年中國(guó)公立醫(yī)院終端降脂藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)25億元，毋庸置疑，PCSK9抑制劑擁有廣闊的市場(chǎng)前景，但與此同時(shí)，市場(chǎng)參與者也將面臨更激烈的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)。此外，降價(jià)風(fēng)險(xiǎn)也不可忽視，例如同為降脂藥的他汀類藥物進(jìn)入集采后大幅降價(jià)；依洛尤單抗和阿利西尤單抗納入醫(yī)保目錄后降價(jià)幅度超過(guò)70%。因此，PCSK9抑制劑市場(chǎng)充滿機(jī)遇和挑戰(zhàn)。對(duì)于正在研發(fā)或打算布局PCSK9抑制劑療法的企業(yè)而言，盡早開(kāi)展廣泛且創(chuàng)新的商業(yè)策略規(guī)劃，或許是在PCSK9抑制劑市場(chǎng)戰(zhàn)役中取得成功的關(guān)鍵。

       參考資料

       1. 公司官網(wǎng)，公司年報(bào)

       2. 《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021年》要點(diǎn)解讀，《中國(guó)心血管雜志》2022年第4期

       3. 藥物臨床信息

       4.信達(dá)生物2022年中期業(yè)績(jī)-管線概覽

       5. 《260億降血脂藥市場(chǎng)下跌，挺進(jìn)醫(yī)保的靶向PCSK9抗體發(fā)力了》，米內(nèi)網(wǎng)，2022年6月

       6. 《國(guó)產(chǎn)PCSK9抑制劑：披荊斬棘后，還需乘風(fēng)破浪》，獵藥人俱樂(lè)部，2023年2月

       7. 君實(shí)生物2022年中報(bào)業(yè)績(jī)說(shuō)明

       8. 《AHA數(shù)據(jù)！康方生物PCSK9單抗（AK102）II期臨床研究成果首次發(fā)表》，康方醫(yī)學(xué)微信公眾號(hào)