•        關(guān)鍵 III 期 POETYK PSO 臨床研究證實，在皮損清除方面，deucravacitinib 療效優(yōu)于安慰劑及阿普米司特（每日兩次），且安全性及耐受性良好
•        Deucravacitinib是近 10 年來首 個獲批用于治療中重度斑塊狀銀屑病的創(chuàng)新機制口服療法
•        Deucravacitinib 是首 創(chuàng)（first-in-class）的口服選擇性酪氨酸激酶 2（TYK2）變構(gòu)抑制劑，也是歐盟首 個獲批用于疾病治療的 TYK2抑制劑

       百時美施貴寶近日宣布，歐盟委員會批準(zhǔn)了首 創(chuàng)（first-in-class）選擇性酪氨酸激酶 2（TYK2） 變構(gòu)抑制劑deucravacitinib用于治療適合系統(tǒng)治療的成人中重度斑塊狀銀屑病患者，為這一慢性免疫介導(dǎo)性疾病提供全新治療選擇。此次獲批基于 POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2這兩項III期臨床研究結(jié)果。研究結(jié)果顯示，與安慰劑及歐泰樂®（阿普米司特，每日兩次，下稱"阿普米司特"）相比，deucravacitinib（每日一次）的療效優(yōu)效性在第16周和第24周均有體現(xiàn)，且應(yīng)答率可持續(xù)至第52周。POETYK PSO 長期擴展（LTE）試驗數(shù)據(jù)也為此次獲批提供支持?？傮w來說，POETYK PSO臨床研究證實了在持續(xù)接受 deucravacitinib 治療3年的患者中，deucravacitinib 顯示出一致的安全性。

       "此次獲批具有里程碑式的意義，它讓歐洲的中重度斑塊狀銀屑病患者有機會用上 deucravacitinib 這一首 創(chuàng)的每日一次口服療法，實現(xiàn)癥狀的顯著改善。"百時美施貴寶首席醫(yī)學(xué)官 Samit Hirawat 醫(yī)學(xué)博士表示，"我們在研究中發(fā)現(xiàn)，deucravacitinib 具有獨特的作用機制，且其安全性、有效性和耐受性特征也被充分證明，是一種潛在的口服治療新標(biāo)準(zhǔn)。這也證實我們有能力，可以開發(fā)出具有突破性、首 創(chuàng)性、可以改變患者生命的療法。"

       銀屑病是一種常見的慢性、系統(tǒng)性免疫介導(dǎo)疾病，在歐洲影響著約 1400 萬人[7]-[8]。高達90%的銀屑病患者為尋常型銀屑病或斑塊狀銀屑病，其特征是界限清楚的圓形或橢圓形斑塊，表面通常覆有銀白色鱗屑。近四分之一銀屑病患者的病情可達中度至重度[9]。目前的治療方式包括外用藥、口服藥和生物制劑。然而有患者更偏好口服療法，許多患者和醫(yī)生還在尋找其他有效且可耐受的治療方案。[20],[21]

       "Deucravacitinib 的獲批對于銀屑病群體來說具有顛覆性意義，為我們提供了一種可耐受且高效的每日一次口服治療新選擇，而且無需實驗室監(jiān)測。" 德國呂貝克大學(xué)炎癥醫(yī)學(xué)綜合中心研究所所長、正教授 Diamant Tha®i 醫(yī)學(xué)博士表示，"III 期 POETYK-PSO 臨床研究項目表明，deucravacitinib 在包括皮損清除和癥狀改善等多個關(guān)鍵終點顯示出顯著且持久的療效。這些研究結(jié)果對于那些一直在企盼通過更高效且便捷口服療法來控制這一嚴(yán)重慢性免疫介導(dǎo)疾病的皮膚科醫(yī)生和患者來說，格外具有意義。"

       研究中，deucravacitinib 最常報告的不良反應(yīng)為呼吸道感染（18.9%），其中以鼻咽炎最為常見。Deucravacitinib 組嚴(yán)重感染的發(fā)生率為 0.6%，安慰劑組為 0.5%。大部分為非嚴(yán)重感染，嚴(yán)重程度為輕度至中度，且未導(dǎo)致 deucravacitinib 停藥。在治療的前 16 周內(nèi)，29.1%接受 deucravacitinib 治療的患者發(fā)生感染，安慰劑組為21.5%。Deucravacitinib 組的感染發(fā)生率和嚴(yán)重感染發(fā)生率至52 周沒有增加。Deucravacitinib 的長期安全性與既往經(jīng)驗相似且一致。

       "因為肉眼可見的斑塊，瘙癢等癥狀，以及伴隨而來的污名化和孤立感，銀屑病會極大影響個人的身體、情感和精 神生活。"國際銀屑病協(xié)會聯(lián)合會（IFPA）執(zhí)行主任 Frida Dunger Johnsson 表示，"許多中重度銀屑病患者仍未得到治療、治療不足、或?qū)δ壳暗闹委煼桨覆粷M意，他們對更高療效的治療方案存在迫切需求。很高興我們能擁有這一全球首 創(chuàng)的每日一次口服療法，幫助斑塊狀銀屑病患者和醫(yī)生攜手達到癥狀緩解和疾病改善的目標(biāo)。"

       百時美施貴寶由衷感謝所有參與 POETYK PSO 臨床研究項目的患者和研究人員。

       目前 deucravacitinib 尚未在中國獲批。

       本資料中涉及的信息僅供參考，請遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導(dǎo)。

       關(guān)于 POETYK PSO 臨床研究項目

       POETYK PSO 是用以評估選擇性 TYK2 抑制劑 deucravacitinib 療效和安全性的臨床研究項目。兩項全球多中心、隨機、雙盲III期研究 POETYK PSO-1（NCT03624127）和 POETYK PSO-2（NCT03611751）旨在評估 deucravacitinib（6 mg，每日一次）對比安慰劑和阿普米司特（30 mg，每日兩次）用于治療中重度斑塊狀銀屑病患者的療效和安全性。其中 POETYK PSO-1共入組666名患者，POETYK PSO-2共入組1,020名患者。POETYK PSO-2還包括第24周后的隨機撤藥和再治療階段[1],[2]。

       POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2研究的共同主要研究終點均為：與安慰劑相比，在第16周達到 PASI 75（銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)評分改善至少75%）和靜態(tài)醫(yī)生總體評估評分0或1分（sPGA 0/1，皮損清除/基本清除）的患者比例。關(guān)鍵次要研究終點包括與阿普米司特相比，在第16周達到 PASI 75、PASI 90和 sPGA 0/1的患者比例，以及評估 deucravacitinib 對比安慰劑和阿普米司特的其他指標(biāo)。

       兩項臨床研究中，治療16周和24周時，deucravacitinib 治療組達到 sPGA 0/1、PASI 75和 PASI 90的患者顯著更多。應(yīng)答可持續(xù)至第52周：POETYK PSO-1研究中，接受 deucravacitinib 并在第24周時達到 PASI 75的患者中，有82%（187/228）在第52周時維持應(yīng)答；在 POETYK PSO-2研究中，80%（119/148）繼續(xù)接受 deucravacitinib 治療的患者維持 PASI 75應(yīng)答，而在撤藥的患者中這一比例為31%（47/150）。

       使用了無應(yīng)答插補法進行分析；在終點前停止治療或退出研究，或數(shù)據(jù)缺失的患者被計為無應(yīng)答患者。

       a. 對比 deucravacitinib 和安慰劑的共同主要終點

       b. n=504（部分患者因新冠大流行而錯過了療效評估）

       c. Deucravacitinib 對比安慰劑、及 deucravacitinib 對比阿普米司特的p值≤0.0001

       d. Deucravacitinib 對比阿普米司特的p值<0.001

       e. Deucravacitinib 對比阿普米司特的p值<0.01

       在完成為期 52 周的 POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2 的研究后，患者可參加 POETYK PSO 長期擴展（LTE）試驗（NCT04036435），以開放標(biāo)簽形式繼續(xù)接受 deucravacitinib（6 mg，每日一次）治療。（截至LTE試驗2年數(shù)據(jù)發(fā)表時）共計 1,221 名患者參加了LTE試驗，并接受了至少 1 次deucravacitinib 治療。研究使用治療失敗規(guī)則（TFR）插補法來分析療效，同時使用改良無應(yīng)答插補法和實際觀察法進行了敏感性分析，這些分析已用于其他藥劑的類似分析。

       除 POETYK PSO-1、POETYK PSO-2 和 POETYK PSO-LTE 外，百時美施貴寶目前還開展了另外兩項 III 期研究以評估 deucravacitinib 用于銀屑病治療的情況，它們分別是 POETYK PSO-3（NCT04167462）和 POETYK PSO-4（NCT03924427）[1],[2]。

       關(guān)于銀屑病

       銀屑病是一種常見的慢性、系統(tǒng)性免疫介導(dǎo)疾病，嚴(yán)重?fù)p害患者的身體健康、生活質(zhì)量和工作效率[3]-[6]。作為一個全球性嚴(yán)重問題，全世界至少1億人受到各類銀屑病的影響，其中歐洲約有1,400萬人，美國約有750 萬人[7]-[8]。近四分之一銀屑病患者的疾病嚴(yán)重程度為中度至重度[9]。高達90%的銀屑病患者為尋常型銀屑病或斑塊狀銀屑病，其特征是界限清楚的圓形或橢圓形斑塊，表面通常覆有銀白色鱗屑[5],[8],[10]-[13]。盡管目前已有有效的系統(tǒng)性治療方案，但許多中重度銀屑病患者仍未得到充分治療甚至未經(jīng)治療，且目前的治療方案并無法滿足其治療需求14-15。銀屑病影響患者的情緒健康，帶來日常與職場的社交壓力，造成生活質(zhì)量下降[16]-[18]。此外，銀屑病還與多種可能影響患者健康的合并癥相關(guān)，包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、代謝綜合征、肥胖、糖尿病、炎癥性腸病和抑郁癥[3],[18],[19]。

       關(guān)于deucravacitinib

       Deucravacitinib是一種具有獨特作用機制的口服、選擇性酪氨酸激酶 2（TYK2）變構(gòu)抑制劑，也是一類新的小分子藥物代表。它是首 個正在進行多種免疫介導(dǎo)疾病臨床研究的選擇性 TYK2抑制劑。百時美施貴寶的科學(xué)家們設(shè)計 deucravacitinib 來選擇性地靶向 TYK2，從而抑制 IL-23、IL-12 和 I 型干擾素（IFN）的信號傳導(dǎo)，而這些細(xì)胞因子都是參與多種免疫介導(dǎo)疾病發(fā)病機制的關(guān)鍵細(xì)胞因子。Deucravacitinib 通過與 TYK2 的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域結(jié)合實現(xiàn)高度選擇性，促成對 TYK2 及其下游功能的變構(gòu)抑制。在生理濃度范圍內(nèi)，deucravacitinib 選擇性地抑制 TYK2。在治療劑量下，deucravacitinib 不會抑制JAK1、JAK2 或 JAK3。

       參考資料：

       [1]. Bristol Myers Squibb. Effectiveness and Safety of BMS-986165 Compared to Placebo and Active Comparator in Participants with Psoriasis (POETYK PSO-1). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03624127. NLM identifier: NCT03624127.

       [2]. Bristol Myers Squibb. An Investigational Study to Evaluate Experimental Medication BMS-986165 Compared to Placebo and a Currently Available Treatment in Participants with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis (POETYK-PSO-2). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03611751. NLM identifier: NCT03611751.

       [3]. Michalek, I. M., Loring, B. & John, S. M. Global report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization.

       [4]. Langley RGB et al. Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl II):ii18–ii23. doi: 10.1136/ard.2004.033217.

       [5]. Pariser et al. A multicenter, non-interventional study to evaluate patient-reported experiences of living with psoriasis. J Dermatolog Treat. 2015;27(1):19-26. doi: 10.3109/09546634.2015.1044492.

       [6]. Kimball A.B. et al. Psoriasis: is the impairment to a patient's life cumulative® J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010 Sep;24(9):989-1004. doi: 10.1111/j.1468-3083.2010.03705.

       [7]. Menter A et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol. 2008 May;58(5):826-50. doi: 10.1016/j.jaad.2008.02.039.

       [8]. Ortonne JP, Prinz JC. Alefacept: a novel and selective biologic agent for the treatment of chronic plaque psoriasis. Eur J Dermatol. 2004 Jan-Feb;14(1):41-5. PMID: 14965795.

       [9]. National Psoriasis Foundation. Psoriasis Statistics. https://www.psoriasis.org/psoriasis-statistics/. Accessed September 8, 2021.

       [10]. Griffiths C & Barker J. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet. 2007 Jul 21;370(9583):263-271. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61128-3.

       [11]. Alwan W et al. Pathogenesis and treatment of psoriasis: exploiting pathophysiological pathways for precision medicine. Clin Exp Rheumatol. Sep-Oct 2015;33(5 Suppl 93):S2-6.

       [12]. Mahil S, Capon F & Barker J. Update on psoriasis immunopathogenesis and targeted immunotherapy. Semin Immunopathol. 2016 Jan;38(1):11-27. doi: 10.1007/s00281-015-0539-8.

       [13]. Horn EJ et al. Are patients with psoriasis undertreated® Results of National Psoriasis Foundation survey. J Am Acad Dermatol. 2007;57:957-962.

       [14]. Armstrong A. et al. Under-treatment of patients with moderate to severe psoriasis in the United States: analysis of medication usage with health plan data. Dermatol Ther (Heidelb). 2017 Mar; 7(1): 97–109.

       [15]. Hrehorow, E et al. (2012). Patients with psoriasis feel stigmatized, Acta Derm Venereol. 92(1):67-72. doi:10.2340/00015555-1193.

       [16]. Armstrong A, Harskamp C & Armstrong E. The association between psoriasis and obesity: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Nutr Diabetes. 2013. Dec 3;2(12):e54. doi: 10.1038/nutd.2012.26.

       [17]. Dubertret L et al. European patient perspectives on the impact of psoriasis: the EUROPSO patient membership survey. Br J Dermatol. 2006 Oct;155(4):729-36.

       [18]. Oliveira, M., Rocha, B., & Duarte, G. V. Psoriasis: classical and emerging comorbidities. Anais brasileiros de dermatologia. Jan-Feb2015; 90(1), 9–20. https://doi.org/10.1590/abd1806-4841.20153038.

       [19]. Neimann A et al. Prevalence of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2006;55(5), 829–835. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2006.08.040.

       [20]. Lebwohl MG et al. US Perspectives in the Management of Psoriasis and Psoriatic Arthritis: Patient and Physician Results from the Population-Based Multinational Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (MAPP) Survey. Am J Clin Dermatol. 2016 Feb;17(1):87-97. doi: 10.1007/s40257-015-0169-x.

       [21]. Lebwohl MG et al. Patient perspectives in the management of psoriasis: results from the population-based Multinational Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis Survey. J Am Acad Dermatol. 2014 May;70(5):871-81.e1-30. doi: 10.1016/j.jaad.2013.12.018.