2023年3月22日，Incyte宣布其PD-1抗體Zynyz（Retifanlimab）獲得FDA批準上市，用于治療轉(zhuǎn)移性或復發(fā)性局部晚期默克爾細胞癌（MCC）成人患者。這也是FDA批準的第5款PD-1單抗。

       Retifanlimab此次的獲批基于一項開放標簽、單臂的II期臨床研究（POD1UM-201）數(shù)據(jù)。PODIUM-201（NCT03599713）研究是一項開放性、多地區(qū)、單臂的臨床試驗，評估人群為65名既往在晚期階段未經(jīng)系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性或復發(fā)性局部晚期的MCC患者。

       結(jié)果顯示，在此前未接受過化療的患者（n=65）中，Retifanlimab單藥治療的客觀緩解率（ORR）為52%（95% CI: 40-65）。其中12名患者（18%）獲得完全緩解，22名患者（34%）獲得部分緩解。在獲得緩解的患者中，緩解持續(xù)時間（DOR）在1.1個月到24.9個月之間。76%（26/34）患者DOR超過6個月，62%（21/34）患者DOR超過12個月。

       Merkel細胞癌（Merkel Cell Carcinoma，MCC），又稱為皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌癌，該腫瘤發(fā)病率低，其最早由Toker于1972年首次報道，是目前已知的惡性程度最高的原發(fā)性皮膚腫瘤，預后極差，其死亡率是皮膚黑色素瘤的兩倍，而且極易出現(xiàn)復發(fā)（約50%）和發(fā)生轉(zhuǎn)移（約30%）。MCC目前缺少有效的治療藥物，傳統(tǒng)的化療作用有限，一直以來對醫(yī)生來說都是非常棘手的疾病。進入免疫治療時代，Retifanlimab的獲批上市為更多MCC患者帶來了治療的曙光。

       Retifanlimab并不是第一個獲批MCC適應癥的PD-1/PD-L1抑制劑, 早在2017年，F(xiàn)DA就加速批準Avelumab（PD-L1抑制劑）用于12歲及以上兒科和成人轉(zhuǎn)移性默克爾細胞癌（MCC）治療。這一獲批基于iKnowMed數(shù)據(jù)庫（一種腫瘤特異性電子健康檔案系統(tǒng)），采集既往化療的轉(zhuǎn)移性默克爾細胞癌患者的歷史數(shù)據(jù)作為對照。這是基于患者電子健康記錄（EHRs）作為真實世界證據(jù)獲得FDA 批準的經(jīng)典案例。

       BLA遭拒、再鼎“退貨”

       Retifanlimab的曲折命運

       Retifanlimab最初由Macrogenics研發(fā)，是一種人源化的IgG4亞型的PD-1抗體。Incyte公司在2017年與MacroGenics公司簽訂獨家全球合作和許可協(xié)議，獲得Retifanlimab的全球權利。MacroGenics保留利用Retifanlimab開發(fā)產(chǎn)品管線的權利。2019年7月，再鼎醫(yī)藥以1750萬美元預付款+6000萬美元里程碑金額從Incyte引進Retifanlimab的大中華區(qū)權益。

       Incyte對Retifanlimab適應癥的布局選擇避開競爭激烈的大適應癥轉(zhuǎn)而瞄準更為小眾的適應癥。但是Retifanlimab小眾適應癥的開局之路并不順利。早在2021年1月，F(xiàn)DA就對Retifanlimab用于接受過鉑類化療或不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肛管鱗狀細胞癌（SCAC）成人患者的生物制品許可申請（BLA）授予優(yōu)先審評資格。令人遺憾的是，因為II期臨床入組人群較少和總響應率不高的原因，當年7月FDA最終拒絕了這一申請。此消息一出，Incyte股價曾一度下跌30%，再鼎醫(yī)藥股價也曾一度下跌12%。

       今年3月，再鼎醫(yī)藥在2022年財報中披露，基于競爭格局的變化，再鼎醫(yī)藥已經(jīng)終止了與Incyte公司在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化retifanlimab的合作，自2023年1月11日起生效。再鼎醫(yī)藥將繼續(xù)支持正在進行的臨床研究的過渡工作，如用于治療NSCLC的全球III期研究和用于治療子宮內(nèi)膜癌的全球Ι期研究的中國部分。

       如果說之前被FDA拒絕批準令Retifanlimab在中國的商業(yè)化蒙上了陰影，那“基于競爭格局的變化” 則更加堅定了再鼎“退貨”的決心。目前Retifanlimab在中國啟動了3項臨床試驗，主要針對微衛(wèi)星不穩(wěn)定高（MSI-H）的子宮內(nèi)膜癌和IV期鱗癌和非鱗癌非小細胞肺癌等熱門領域。眾所周知，非小細胞肺癌免疫治療在晚期領域的競爭已經(jīng)“卷”得不行，國內(nèi)已經(jīng)有8款PD-1單抗和3款PD-L1單抗獲批晚期NSCLC適應癥，整個市場已是一片紅海。此外，雖然國內(nèi)還沒有一款針對MSI-H子宮內(nèi)膜癌的PD-1/PD-L1獲批，但已經(jīng)有3款PD-1和1款PD-L1獲批了MSI-H實體瘤適應癥，覆蓋人群范圍更廣?？傮w而言，后來者如果沒有差異化優(yōu)勢，將很難攪動市場風云。或許正是基于這個原因，再鼎最終選擇“退貨”，及時止損。

       Retifanlimab

       未來路在何方？

       MCC適應癥的順利獲批讓Retifanlimab一掃之前的陰霾，未來之路也似乎慢慢變得清晰了起來。

       聚焦小眾癌種避開紅海市場依然是個不錯的選擇。Retifanlimab用于治療肛管鱗狀細胞癌（SCAC）的BLA雖被拒絕，但FDA并沒有對其處以死刑，而是要求Incyte公司繼續(xù)完成Ш期臨床研究，在確證Retifanlimab有效性后再遞交上市申請。SCAC患者實際上目前正處于無藥可用的狀態(tài)，而通過Retifanlimab的治療，有1例達到完全緩解，12例部分緩解，這說明這個藥物針對某些人群的確是有效的。另外還有33例患者為SD，這種帶瘤生存狀態(tài)，對患者也是非常有利。所以如果在II期臨床研究的基礎上，進一步細化受試者的入選和排除標準，將最能體現(xiàn)藥物療效的受試者入選到臨床研究中,開展進一步的III期確證性臨床研究，是有可能得到有利的結(jié)果的。

       另外，如果在后續(xù)NSCLC和子宮內(nèi)膜癌的臨床試驗中Retifanlimab能拿出優(yōu)于已獲批同類藥物的療效或安全性數(shù)據(jù)，亦或是在前線治療或早期賽道有所突破，那將大大增加其未來競爭的砝碼。

       聯(lián)合療法方面，Retifanlimab也大有可為，未來可期?？v觀Incyte的研發(fā)管線，其對PD-1/CD137雙抗、TIM3、LAG 、CD73靶點均有布局，而這些靶點目前也是與PD-1藥物聯(lián)用的大熱門。另外，由于MacroGenics保留了利用Retifanlimab開發(fā)產(chǎn)品管線的權利，其旗下多款產(chǎn)品未來都有可能與Retifanlimab一起探索聯(lián)用方案。其實探索已在進行中，Margetuximab是MacroGenics公司研發(fā)的對抗體Fc端進行優(yōu)化的HER2單克隆抗體，其Ib/II期MAHOGANY研究隊列A公布結(jié)果顯示：Margetuximab和Retifanlimab的聯(lián)合在HER-2免疫組化3+且PD-L1表達陽性患者中ORR可達到53%，DCR達到73%，中位PFS時間為6.4個月。提示在胃癌抗HER-2治療與免疫治療之間的協(xié)同效應，并且通過兩者的聯(lián)合有望在一部分患者中達到“去化療”的效果。

       結(jié)           語

       目前國內(nèi)PD-1/PD-L1單抗已經(jīng)嚴重扎堆，F(xiàn)DA卻反對內(nèi)卷，目前只批準了5款PD-1單抗和3款PD-L1單抗上市，適應癥覆蓋肺癌、肝癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌等，但仍存在大量未被滿足的臨床需求。對Retifanlimab而言，唯有聚焦未被滿足的臨床需求，不斷拓寬自己的治療領域和治療邊界，方能從強手林立的PD-1/PD-L1抑制劑賽道突圍成功。

       參考來源

       1. Catenacci DVT, Kang YK, Park H, et al. Margetuximab plus pembrolizumab in patients with previously treated, HER2-positive gastro-oesophageal adenocarcinoma (CP-MGAH22-05): a single-arm, phase 1b-2 trial. Lancet Oncol 2020; 21 (8): 1066-1076.

       2. Catenacci DVT, Kang YK, Yoon HH et al. Margetuximab with retifanlimab as first-line therapy in HER2+/PD-L1+ unresectable or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma: MAHOGANY cohort A. ESMO Open 2022; 7 (5): 100563.

       3. 《新藥布局接連受挫，中國明星藥企們的老朋友 Incyte 將如何應對危與機？》，insight數(shù)據(jù)庫

       4. 再鼎醫(yī)藥官網(wǎng)

       5. Incyte官網(wǎng)