日前，賽諾菲和再生元聯(lián)合宣布，度普利尤單抗（dupilumab，商品名：Dupixent）在治療不可控慢性阻塞性肺?。–OPD）患者的III期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。

       在這項(xiàng)名為BOREAS的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究中，共入組939例年齡在40-80歲的中重度COPD患者，每兩周隨機(jī)接受度普利尤單抗治療或安慰劑治療，同時聯(lián)用常規(guī)治療方法。

       BOREAS研究的主要終點(diǎn)為52周內(nèi)中重度COPD的急性發(fā)作率，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括12周和52周時肺功能的基線變化等。

       試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在長達(dá)52周的治療中，與安慰劑組相比，度普利尤單抗能使中重度急性COPD患者惡化程度降低30%（p=0.0005）；在肺功能改善方面，第12周時，度普利尤單抗組患者的肺功能較基線改善160mL，安慰劑組為77mL（p＜0.0001）。在安全性方面，BOREAS研究數(shù)據(jù)與度普利尤單抗已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的安全性數(shù)據(jù)基本一致。

       目前為止，度普利尤單抗是第一個也是唯一一個證明在52周內(nèi)與安慰劑相比，能顯著減少中重度COPD急性加重的生物制劑。

       全球第三大死亡原因

       治療手段有限

       慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）主要由于氣流受限，多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺對有毒顆?；驓怏w的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。COPD的主要癥狀有慢性咳嗽、氣短或呼吸困難、喘息和胸悶，晚期患者還合并體重下降、食欲減退等癥狀。據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究報告指出，目前全球約有3億多COPD患者，平均每10秒就有一人因COPD而死亡，是全球第三大死亡原因。

       對于COPD，目前尚無治愈辦法，僅可通過藥物治療緩解癥狀。治療COPD的藥物可被分為長效M受體激動劑類（LAMA）、皮質(zhì)激素類（ICS）、短效β受體激動劑類（SABA）、長效β受體激動劑（LABA）等四大類型。其中GSK的Advair、阿斯利康的Symbicort Turbuhaler、勃林格殷格翰的Spiriva（噻托溴銨）是治療COPD領(lǐng)域的三大巨頭。

       GSK研發(fā)的復(fù)方藥物Advair是首 個由長效LABA Salmeterol（沙美特羅）和糖皮質(zhì)激素激動劑Fluticasone（氟替卡松）組合而成的復(fù)方吸入粉末制劑。Advair于1999年獲批上市，曾是全球最暢銷的抗COPD藥物。2013年達(dá)到銷售峰值80億美元。后來隨著專利到期，受到仿制藥的競爭，銷售額出現(xiàn)大幅下滑。2013年，GSK又推出了一款復(fù)方藥物Breo Ellipta，用于COPD患者氣流阻塞的長期維持治療以及18歲以上的哮喘患者。Breo Ellipta的成分包括氟替卡松和長效LABA維蘭特羅（Vilanterol）。

       阿斯利康的Symbicort Turbuhaler是一種用于治療哮喘的吸入ICS布地奈德和吸入LABA福莫特羅的新型復(fù)方干粉吸入劑。2006和2009年，Symbicort Turbuhaler分別被FDA批準(zhǔn)用于哮喘和COPD的治療。

       Symbicort Turbuhaler通過不同的作用機(jī)理在減輕COPD的加重方面有協(xié)同作用。其中，布地奈德對肺具有糖皮質(zhì)激素的抗炎作用；福莫特羅對有可逆性氣道阻塞的患者有舒張支氣管平滑肌的作用。臨床試驗(yàn)證實(shí)，與Advair相比，Symbicort Turbuhaler可降低COPD疾病急性加重風(fēng)險，以及降低肺炎風(fēng)險（73%）和因肺炎導(dǎo)致的住院風(fēng)險（74%），顯著減少肺炎相關(guān)死亡風(fēng)險（76%）。自上市以來，Symbicort Turbuhaler為阿斯利康帶來了可觀的收入。2022年，Symbicort Turbuhaler銷售額達(dá)到25.38億美元。

       勃林格殷格翰研發(fā)的Spiriva，有效藥物成分為噻托嗅按。2014年，Spiriva被FDA批準(zhǔn)用于治療COPD。2015年銷售額就達(dá)到了42.5億美元。雖然專利到期后受到仿制藥沖擊，但其銷售額仍舊達(dá)到每年15億美元以上。

       度普利尤單抗欲解鎖COPD

       “藥王”之路再進(jìn)一步

       度普利尤單抗是一款靶向IL-4Rα的全人源單抗。IL-4Rα是炎癥發(fā)生的一個關(guān)鍵角色。在人體免疫系統(tǒng)中，原始T細(xì)胞經(jīng)刺激后，可分化為不同路徑的輔助型T細(xì)胞(Th)，Th細(xì)胞會分泌不同的細(xì)胞因子群，從而引起不同的炎癥反應(yīng)。

       Th2通過分泌細(xì)胞因子IL-4（白細(xì)胞介素-4）、IL-5、IL-13等發(fā)揮作用。其中IL-4可誘導(dǎo)外周血和組織中的免疫蛋白E（IgE）和嗜酸性粒細(xì)胞水平增高，使機(jī)體出現(xiàn)過敏反應(yīng)；IL-13主要誘導(dǎo)B細(xì)胞和單核細(xì)胞，來調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)。IL-4和IL-13作為炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，如果能阻斷它們的信號通路，就能抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

       研究發(fā)現(xiàn)，IL-4和IL-13結(jié)合的受體中都有IL-4受體α亞基（IL-4Rα），那么只需要開發(fā)靶向IL-4 Rα的抗體，就可以阻斷IL-4、IL-13與受體的結(jié)合，便可阻斷炎癥發(fā)生的重要信號通路。

       在這一理論基礎(chǔ)上，賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)了度普利尤單抗。2017 年 ，度普利尤單抗獲FDA批準(zhǔn)成為首 個用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎的靶向生物藥，當(dāng)年即實(shí)現(xiàn)2.51億美元的銷售額。此后，度普利尤單抗又先后獲批了哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、結(jié)節(jié)性癢疹等適應(yīng)癥，銷售額一路高升。

       2022年，賽諾菲將度普利尤單抗銷售峰值的預(yù)期提高到130億歐元，此預(yù)測并未包括COPD適應(yīng)癥。一旦度普利尤單抗解鎖COPD適應(yīng)癥成功，其銷售峰值很有可能提高到200億美元以上，加入下一代“藥王”競爭行列。

       度普利尤單抗的巨大成功，吸引了眾多藥企布局IL-4R靶點(diǎn)。國內(nèi)康乃德（CBP-201）、康諾亞（CM310）、康方生物（AK120）、正大天晴、智翔金泰、恒瑞等均有布局。除了康諾亞在2021年3月與石藥集團(tuán)簽訂協(xié)議，共同進(jìn)行其IL-4Rα單抗CM310在COPD適應(yīng)癥的開發(fā)外，國內(nèi)其他藥企布局IL-4R賽道的適應(yīng)癥多集中于哮喘和特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域。

       由于COPD病程長，治療難度大，需要頻繁去醫(yī)院就診，目前已成為棘手的全球疾病負(fù)擔(dān)，存在巨大的未滿足需求。據(jù)Precedence research報告顯示，2021年全球哮喘和COPD市場規(guī)模約353億美元，2022-2030年的復(fù)合年增長率為5.4%。面對這一巨大藍(lán)海市場，誰將率先成為首 款生物制劑，掀起COPD的治療變革，我們拭目以待。

       參考：

       1. Press Release: Dupixent? demonstrates potential to become first biologic to treat COPD by showing significant reduction in exacerbations in pivotal trial. Retrieved March 23, 2023 from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2023/2023-03-23-06-00-00-2632822；

       2. 《產(chǎn)業(yè)解碼——從醫(yī)院終端解析我國COPD市場格局變化》，醫(yī)藥地理， 2021-08-12；

       3. 《靶向IL-4Rα，潛在百億美元市場的重磅藥物》，豐碩創(chuàng)投， 2021-05-07；

       4. 《康諾亞授權(quán)石藥CM310在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系統(tǒng)疾病的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化許可》，康諾亞， 2021-03-11.