近年來(lái)，很多本土藥企的經(jīng)營(yíng)策略從Local轉(zhuǎn)向Global，它們從不再局限于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，而是積極參與全球競(jìng)爭(zhēng)，嘗試讓自主研發(fā)的創(chuàng)新藥“走出去”。每一款創(chuàng)新藥想走出國(guó)門(mén)，把版圖拓展到其他國(guó)家，最主要的途徑是通過(guò)美國(guó)FDA的審批。FDA作為全球最權(quán)威的藥品管理機(jī)構(gòu)，通過(guò)它的審批相當(dāng)于獲得藥品的“全球通行證”，因此國(guó)內(nèi)藥企帶著自己的產(chǎn)品闖關(guān)FDA的不在少數(shù)。

       呋喹替尼闖關(guān)FDA

       3月31日，和黃醫(yī)藥宣布已完成向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交呋喹替尼用于治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新藥上市申請(qǐng)，這意味著和黃醫(yī)藥正式帶著呋喹替尼叩響FDA的大門(mén)。

       圖片來(lái)源：和黃醫(yī)藥官網(wǎng)

       早在去年12月，和黃醫(yī)藥就已經(jīng)啟動(dòng)向FDA滾動(dòng)提交呋喹替尼用于治療難治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新藥上市申請(qǐng)，并預(yù)計(jì)將于2023年上半年完成提交，如今正式闖關(guān)FDA，時(shí)間上符合和黃醫(yī)藥此前的預(yù)期。

       眾所周知，在今年的1月23日，和黃醫(yī)藥剛宣布其子公司和記黃埔醫(yī)藥(上海)有限公司與武田制藥子公司達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，在除中國(guó)內(nèi)地、中國(guó)香港和中國(guó)澳門(mén)以外的全球范圍內(nèi)進(jìn)一步推進(jìn)呋喹替尼的開(kāi)發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)，在協(xié)議完成時(shí)，和黃醫(yī)藥可收取首付款4億美元，以及高達(dá)7.3億美元的潛在未來(lái)里程碑付款，總額高達(dá)11.3億美元。根據(jù)和黃醫(yī)藥的官網(wǎng)最新信息，3月14日和黃醫(yī)藥與武田的呋喹替尼中國(guó)以外地區(qū)許可協(xié)議已完成交易。

       呋喹替尼于2018年9月獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國(guó)銷(xiāo)售，并于2018年11月以商品名愛(ài)優(yōu)特®商業(yè)上市，在2020年1月起獲納入中國(guó)國(guó)家醫(yī)保藥品目錄。

       作為和黃醫(yī)藥“替尼三將”中最早問(wèn)世的呋喹替尼，今年就前后腳功夫，又是出海，又是闖關(guān)FDA，不得不承認(rèn)，和黃醫(yī)藥對(duì)呋喹替尼寄予了厚望?；赜^近幾年的呋喹替尼的在國(guó)內(nèi)的銷(xiāo)售情況，2019-2022年的銷(xiāo)售額分別為1760萬(wàn)美元、3370萬(wàn)美元、7100萬(wàn)美元、9350萬(wàn)美元。得益于進(jìn)入醫(yī)?？焖俜帕浚?020年以來(lái)增速分別為91.5%、110.7%、31.7%，但是2022年31.7%增速，已凸顯國(guó)內(nèi)市場(chǎng)增長(zhǎng)放緩，因此拓展海外市場(chǎng)是呋喹替尼實(shí)現(xiàn)商業(yè)價(jià)值最大化的必要出路，武田制藥在此時(shí)選擇獲權(quán)，也是對(duì)呋喹替尼突破出路的認(rèn)可。

       圖片來(lái)源：和黃醫(yī)藥官網(wǎng)

       此外，站在全球結(jié)直腸癌廣闊的市場(chǎng)背景下，呋喹替尼自身的亮眼實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及在三線結(jié)直腸癌市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)也助力其走向世界。

       呋喹替尼邂逅結(jié)直腸癌

       關(guān)于呋喹替尼

       我們知道，呋喹替尼是一種高選擇性、強(qiáng)效的口服血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因子受(VE GFR) -1、-2及-3抑制劑，適用于既往接受過(guò)氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，包括既往接受過(guò)抗VE GF治療和/或抗表皮生長(zhǎng) 因子受體治療 (RAS野生型) 的患者。

       在中國(guó)416例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中開(kāi)展的呋喹替尼FRESCO關(guān)鍵性III期注冊(cè)研究3的研究成果顯示，該研究達(dá)到其主要終點(diǎn)總生存期OS，風(fēng)險(xiǎn)比HR為0.65 (95%置信區(qū)間 [CI] 0.51–0.83；p<0.001)。

       呋喹替尼的獨(dú)特設(shè)計(jì)使其激酶選擇性更高，旨在盡可能地降低脫靶毒 性、改善耐受性及對(duì)靶點(diǎn)提供更穩(wěn)定的覆蓋，迄今為止，呋喹替尼在結(jié)直腸癌患者中的耐受性普遍良好，2018年上市以來(lái)，呋喹替尼已成為中國(guó)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的重要治療選擇。

       為了呋喹替尼走出國(guó)門(mén)，和黃醫(yī)藥在美國(guó)、歐洲、日本和澳洲展開(kāi)一項(xiàng)FRESCO-2 國(guó)際多中心全球III期研究。

       圖片來(lái)源：和黃醫(yī)藥官網(wǎng)

       FRESCO-2研究旨在探索呋喹替尼聯(lián)合最 佳支持治療對(duì)比安慰劑聯(lián)合最 佳支持治療用于治療難治性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。該研究臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，呋喹替尼療法在主要終點(diǎn)OS和關(guān)鍵次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 均達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著延長(zhǎng)。

       具體而言，461名接受呋喹替尼治療的患者的中位OS為7.4個(gè)月，而230名安慰劑組患者的中位OS為4.8個(gè)月 (HR 0.66；95% CI 0.55–0.80；p<0.001)。接受呋喹替尼治療的患者的中位PFS為3.7個(gè)月，而安慰劑組患者的則為1.8個(gè)月(HR 0.32；95% CI 0.27–0.39；p<0.001)。呋喹替尼組的疾病控制率(DCR)為55.5%，而安慰劑組為16.1%。兩組患者的中位隨訪時(shí)間均約為11個(gè)月。

       FRESCO-2研究中呋喹替尼的安全性特征與之前公布的呋喹替尼臨床試驗(yàn)中已知的特征一致。接受呋喹替尼治療的患者中有62.7%發(fā)生3級(jí)或以上不良事件，而接受安慰劑治療的患者中則有50.4%發(fā)生3級(jí)或以上不良事件。發(fā)生率超過(guò)5%的3級(jí)或以上不良事件為高血壓 (13.6%，安慰劑組為0.9%)、乏力 (7.7%，安慰劑組為3.9%) 和手足癥候群 (6.4%，安慰劑組為0%)。接受呋喹替尼治療的患者中，20.4%的患者發(fā)生了導(dǎo)致停藥的治療相關(guān)不良事件，而安慰劑組則為21.1%。

       值得注意的是，去年FDA拒絕批準(zhǔn)的19款新藥中出現(xiàn)了兩款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的身影：信達(dá)生物的信迪利單抗和和黃醫(yī)藥的索凡替尼，被拒原因如出一轍，即被要求增加國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，來(lái)證明新藥能滿(mǎn)足不僅包括中國(guó)市場(chǎng)，還包括美國(guó)甚至全球市場(chǎng)的患者的不同需求。

       此次和黃醫(yī)藥也是從去年索凡替尼被FDA拒之門(mén)外的失敗中吸取了經(jīng)驗(yàn)，提前開(kāi)展呋喹替尼的國(guó)際多中心實(shí)驗(yàn)。而該項(xiàng)全球III期研究數(shù)據(jù)以及在中國(guó)開(kāi)展的FRESCO研究的數(shù)據(jù)支持了其向FDA提交上市申請(qǐng)，也為能成功闖關(guān)做足了鋪墊。

       關(guān)于結(jié)直腸癌

       全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌位列致死性癌癥第二位；繼肺癌和乳腺癌之后，位列最常被診斷的惡性癌癥第三位。每年全球有約120萬(wàn)名患者被確診為結(jié)直腸癌，而有超過(guò)60萬(wàn)名患者直接或間接死于結(jié)直腸癌。

       根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu) (IARC) 的數(shù)據(jù)，2020年估計(jì)造成超過(guò)93.5萬(wàn)人死亡。 在歐洲，在2020年結(jié)直腸癌是第二大常見(jiàn)癌癥，約有52萬(wàn)例新增病例和24.5萬(wàn)例死亡；在日本，結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的癌癥，2020年估計(jì)有14.8萬(wàn)例新增病例和6萬(wàn)例死亡；在美國(guó)，2023年估計(jì)新增15.3萬(wàn)例結(jié)直腸癌新癥以及5.3萬(wàn)例死亡。

       圖片來(lái)源：西南證券

       結(jié)直腸癌早期診斷率低，大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，目前化療仍是轉(zhuǎn)移性或局部晚期結(jié)直腸癌的主要治療方式，然而，傳統(tǒng)化療藥物毒副作用大、耐受性差，預(yù)后不盡理想。

       自2004年FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)靶向藥物，即抗EGFR的西妥昔單抗用于結(jié)直腸癌，靶向藥便開(kāi)始用于晚期結(jié)直腸癌的治療，至今已上市了多種針對(duì)結(jié)直腸癌不同致癌路徑的靶向藥物，包含：EGFR、BRAF V600E、HER2擴(kuò)增、KRAS、NTRK、VE GFR、MSI這七大結(jié)直腸癌“黃金”靶點(diǎn)。這些藥物具有靶向性明確、療效良好及毒副作用較小等優(yōu)勢(shì)，在晚期結(jié)直腸癌的治療中扮演著不可或缺的角色。

       全球晚期結(jié)直腸癌靶向藥物上市情況

       資料來(lái)源：公開(kāi)資料整理，歡迎補(bǔ)充和修訂

       根據(jù)公開(kāi)資料整理，截至目前，F(xiàn)DA共獲批近13款靶向藥物用于治療晚期結(jié)直腸癌，可見(jiàn)FDA對(duì)于結(jié)直腸癌這個(gè)腫瘤領(lǐng)域藥物的重視。

       而呋喹替尼是獲批上市的結(jié)直腸癌靶點(diǎn)VE GFR家族中唯一一張中國(guó)面孔，也是國(guó)內(nèi)首 個(gè)國(guó)產(chǎn)自研直腸癌VE GFR靶向藥物。根據(jù)Firstword年報(bào)相關(guān)數(shù)據(jù)，到2026年全球結(jié)直腸癌藥物銷(xiāo)量將達(dá)到76億美元，而但VE GFR靶向藥物銷(xiāo)量將達(dá)到32億美元。

       廣闊的全球結(jié)直腸癌VE GFR靶向藥物市場(chǎng)前景也成了呋喹替尼出海及勇闖FDA的動(dòng)力，呋喹替尼也確實(shí)具備了從“中國(guó)新”走向“世界新”的實(shí)力。

       結(jié) 語(yǔ)

       誠(chéng)如恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、百濟(jì)神州等均憑借核心產(chǎn)品走向國(guó)際化，和黃醫(yī)藥立志把呋喹替尼打造成為“走出去”的創(chuàng)新藥，希望自己羽翼漸豐，這都是有理想的Biotech在夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)的痛定思痛之后不斷尋求突破的舉措，我們也期待呋喹替尼能叩開(kāi)FDA大門(mén)。

       參考資料：

       1.和黃醫(yī)藥官網(wǎng)

       2.《《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》中文文摘2022年首刊-第1篇：結(jié)直腸癌藥物市場(chǎng)》，Springer Healthcare，2022年9月28日

       3.《2022結(jié)直腸癌7大“鉆石”靶點(diǎn)新藥進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)！》全球腫瘤醫(yī)訊，2022年12月5日