一個(gè)新靶點(diǎn)的成功，往往來(lái)自藥企孤注一擲的投入和漫長(zhǎng)時(shí)間里的等待。然而，更多的藥企都選擇在成熟靶點(diǎn)中沉淪，只有少數(shù)藥企愿意冒險(xiǎn)，去嘗試征服那些難度更高的靶點(diǎn)。

       HER3靶點(diǎn)便屬于難度更高的靶點(diǎn)。HER3與明星靶點(diǎn)EGFR、HER2同屬HER家族，前兩者早在多年前就已成藥，HER3則由于結(jié)合力低、內(nèi)在激酶活性極低等問(wèn)題遲遲無(wú)法成藥。

       從1989年HER3靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，30年時(shí)間里，包括羅氏、安進(jìn)、第一三共在內(nèi)的多家大藥企都曾折戟于此。

       宿命般的失敗固然嚇退了不少人，但創(chuàng)新藥研發(fā)向來(lái)不缺孤勇者，仍然有人在堅(jiān)持開(kāi)發(fā)HER3靶點(diǎn)。

       隨著研發(fā)人員對(duì)HER3的作用機(jī)制洞察更加深刻，疊加ADC、雙抗技術(shù)的發(fā)展逐漸成熟，一度陷入晦暗的HER3藥物，如今再度綻放光芒。

       當(dāng)然，HER3距離成藥還有多遠(yuǎn)？若能成藥，HER3的想象空間又會(huì)不會(huì)像HER2、EGFR一樣大？

       這些問(wèn)題暫無(wú)定論，但可以肯定的是，在過(guò)去30多年里，一群非常聰明的研究人員付出了自己的時(shí)間，賭上了自己的驕傲，一同探索這一潛力靶點(diǎn)。他們一直在堅(jiān)持，所以今天比昨天，明天比今天，HER3與成藥之間的距離，又近了一些。

       “怪胎”也有春天

       人表皮生長(zhǎng)因子受體是一個(gè)小家族，有4位成員——HER1、HER2、HER3和HER4。作為跨膜蛋白，它們可以在細(xì)胞表面與生長(zhǎng)因子結(jié)合，進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和修復(fù)，并與許多癌癥的發(fā)展息息相關(guān)。

       在人類(lèi)征戰(zhàn)癌癥的歷史中，大量研究跟臨床試驗(yàn)表明，HER2相比其他靶點(diǎn)更具治療意義，比如大名鼎鼎的曲妥珠單抗；EGFR也是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域的兵家必爭(zhēng)之靶點(diǎn)。

       同為HER家族成員，在這兩個(gè)明星靶點(diǎn)對(duì)比下，HER3顯得頗有幾分默默無(wú)聞。

       與其他成員相比，HER3可以說(shuō)是個(gè)家族“怪胎”，其細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性極弱，比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍。

       正是由于HER3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域活性極低，導(dǎo)致研發(fā)人員一度認(rèn)為HER3完全依賴(lài)于其家族成員的活性，HER3本身并沒(méi)有什么太重要的職能。所以，在癌癥治療中，HER3這一靶點(diǎn)很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，都被無(wú)視了。

       但隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這個(gè)不起眼的HER3，也是個(gè)“叛徒”。在針對(duì)多種實(shí)體瘤的兩項(xiàng)系統(tǒng)性分析表明，HER3表達(dá)與總生存期相關(guān)。與HER3陰性患者相比，表達(dá)HER3的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高1.6倍。

       事實(shí)上，雖然與其他家族成員相比，HER3單獨(dú)過(guò)表達(dá)時(shí)不具有致癌作用，但是，當(dāng)HER3與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（NRG）配體結(jié)合后，便會(huì)與其他RTK（受體酪氨酸激酶）形成異源二聚體。

       尤其是當(dāng)HER3與HER2兩兄弟接上頭，變會(huì)形成HER2：HER3異源二聚體，導(dǎo)致PI3K/AKT和MEK/MAPK信號(hào)通路會(huì)被激活，促進(jìn)細(xì)胞的分裂、增殖與分化，促進(jìn)癌細(xì)胞的存活和發(fā)展。

       所以，阻斷HER3靶點(diǎn)與NRG的結(jié)合，或是阻斷HER2與HER3形成異源二聚體，理論上也能夠抑制癌癥的發(fā)展。

       更重要的一點(diǎn)是，HER3已經(jīng)被證明與EGFR、HER2療法的耐藥機(jī)制有關(guān)。

       有研究認(rèn)為，HER2、HER3 、IGF1R之間的異源三聚體形成，是乳腺癌細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)的曲妥珠單抗耐藥性的主要誘導(dǎo)劑。在研究中敲除HER3后，癌細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗重新敏感。此外，NRG1刺激也會(huì)在HER2過(guò)表達(dá)乳腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)曲妥珠單抗耐藥。

       而對(duì)于EGFR耐藥，在HER家族中觀察到廣泛的串?dāng)_和信號(hào)可塑性，即一個(gè)受體發(fā)出的信號(hào)被阻斷，另一個(gè)受體可能會(huì)進(jìn)行補(bǔ)償。所以，同時(shí)靶向包括HER3在內(nèi)的多個(gè)HER家族靶點(diǎn)，成為破解EGFR耐藥的可能方法。

       HER3很可能會(huì)成為破解EGFR、HER2耐藥性的一把鑰匙。鑒于HER2、EGFR耐藥的廣泛發(fā)生，如果HER3能夠解決這一耐藥問(wèn)題，那么將會(huì)滿(mǎn)足極大的臨床未滿(mǎn)足需求。在這一背景下，HER3藥物的研發(fā)就顯得十分必要，“怪胎”也迎來(lái)了春天。

       不斷涌現(xiàn)的拯救者們

       由于HER3內(nèi)在激酶活性極低，無(wú)法被制成小分子激酶抑制劑，單抗便成為HER3研發(fā)的起點(diǎn)。

       包括第一三共的U3-1287、羅氏的RO5479599在內(nèi)的多款HER3單抗相繼進(jìn)入臨床試驗(yàn)。遺憾的是，圍繞著HER3單抗的研發(fā)基本都以失敗告終。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些HER3單抗普遍有效性不足。

       HER3藥物的研發(fā)也由此進(jìn)入了一段冷靜期。隨著ADC、雙抗等技術(shù)逐漸成熟，HER3的藥物研發(fā)又迎來(lái)了第二春。

       目前來(lái)看，HER3靶點(diǎn)最有希望的成功在于ADC藥物。由于HER3單抗通過(guò)結(jié)合HER3，阻擋NRG配體發(fā)揮作用，但HER3結(jié)合力較低可能會(huì)影響藥效。相比于單抗，ADC的優(yōu)勢(shì)是通過(guò)誘導(dǎo)受體內(nèi)吞和降解導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，不必完全依賴(lài)HER3誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

       如今有兩款HER3 ADC處于臨床階段，一款是第一三共的U3-1042，另一款是百利天恒的EGFR/HER3 雙抗ADC藥物BL-B01D1。其中U3-1042進(jìn)度最快，已經(jīng)進(jìn)入三期臨床。

       U3-1042與DS-8201使用了相同的結(jié)構(gòu)，在2023年日本腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（JSMO）年會(huì)期間，第一三共公布了U3-1042的一期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

       其中，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪23個(gè)月，5.6 mg/kg U3-1042組患者的客觀緩解率（ORR）為40.2%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.4個(gè)月，總生存期（OS）為15.8個(gè)月。

       值得注意的是，這一結(jié)果針對(duì)的是已平均接受過(guò)4線治療的患者，超過(guò)15個(gè)月的總生存期，對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性如EGFR突變NSCLC患者來(lái)說(shuō)，已經(jīng)算是史無(wú) 前例的數(shù)據(jù)。

       尤其是對(duì)待EGFR耐藥患者，U3-1402的客觀緩解率也達(dá)到了39%，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到6.9個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到8.2個(gè)月。

       雙抗則是另一條HER3可能走通的道路。盡管HER3的酪氨酸激酶活性非常低，但它被認(rèn)為是其他表皮生長(zhǎng)因子受體的重要輔助受體和變構(gòu)激活劑。在這種情況下，HER3雙抗成為對(duì)抗EGFR、HER2耐藥的種子選手。

       此前，Merrimack 的MM-111、MM-141、羅氏的MEDH7945A都曾在此折戟，但也有一些雙抗選手正顯現(xiàn)出潛力。比如Merus的HER2/HER3雙抗MCLA-128。

       MCLA-128可以與腫瘤細(xì)胞上大量表達(dá)的HER2結(jié)合，并通過(guò)與HER3結(jié)合阻斷人表皮生長(zhǎng)因子受體調(diào)節(jié)蛋白刺激的腫瘤生長(zhǎng)，這種雙靶向機(jī)制增加了藥物對(duì)癌細(xì)胞的特異性。

       在2022年ASCO年會(huì)上，Merus公布了MCLA-128治療NRG1融合腫瘤的二期臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，71例可評(píng)估患者的客觀緩解率為34%，其中針對(duì)NSCLC患者的客觀緩解率為35%。

       此外，靶向HER3的疫 苗也處于臨床前研究中。HER3疫 苗在臨床前評(píng)估中，Ad-HER3-FL誘導(dǎo)強(qiáng)烈的T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)。Ad-HER3-FL與雙PD-1/PD-L1和CTLA-4 聯(lián)合療法也展示出了對(duì)抗癌癥的高效性。

       在各種新療法的不斷嘗試下，HER3距離成藥又近了一步。

       能否成為下一個(gè)HER2

       如今，不少人對(duì)于HER3靶點(diǎn)抱著極高的期待，希望它能像同門(mén)HER2靶點(diǎn)、EGFR靶點(diǎn)一樣爭(zhēng)氣。HER3靶點(diǎn)能成為下一個(gè)HER2靶點(diǎn)嗎？這還是一個(gè)未知數(shù)。

       藥物研發(fā)快速推進(jìn)的同時(shí)，我們還要看到，與HER2、EGFR相比，HER3成藥之路上還有很多不確定性因素。

       首先，不管是HER3 ADC還是HER3 雙抗，大部分產(chǎn)品都處于早期臨床階段。要知道，早期臨床數(shù)據(jù)亮眼，晚期數(shù)據(jù)滑鐵盧的例子比比皆是，從IDO抑制劑到TIGIT單抗，都是如此。

       考慮到過(guò)去單抗、雙抗在HER3靶點(diǎn)上頻繁失敗的歷史，對(duì)于HER3藥物的開(kāi)發(fā)，也不能盲目樂(lè)觀。

       其次，識(shí)別HER3表達(dá)的腫瘤患者。是預(yù)測(cè)HER3靶向治療反應(yīng)的重要一步。雖然HER3的表達(dá)通常通過(guò)免疫組化進(jìn)行，但目前還缺少HER3染色的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

       最后，HER3還需要改進(jìn)生物標(biāo)志物。

       對(duì)于癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，需要鑒定可以從某種靶向劑中受益的腫瘤亞群，以實(shí)現(xiàn)癌癥患者的個(gè)性化治療。因此，需要找到腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物以及合適的診斷試劑。

       但目前還沒(méi)有合適的反映HER3激活與否的生物標(biāo)志物，即使是在對(duì)HER3配體NGR1進(jìn)行篩選后，藥物的應(yīng)答率仍然較低。

       雖然HER3藥物的研發(fā)還有不少不確定性，但不可否認(rèn)，HER3靶點(diǎn)的潛力所在。國(guó)內(nèi)信立泰、百利藥業(yè)、軒竹醫(yī)藥等藥企也對(duì)HER3藥物研發(fā)進(jìn)行了布局。

       隨著對(duì)HER3靶點(diǎn)研發(fā)的持續(xù)進(jìn)行，HER3失敗的命運(yùn)終將成為歷史，HER家族也將迎來(lái)新的明星成員。