日前，君實(shí)生物與康哲醫(yī)藥子公司——康聯(lián)達(dá)生技共同宣布，將設(shè)立合資公司Excellmab，在東南亞地區(qū)9個(gè)國家合作開發(fā)和商業(yè)化特瑞普利單抗。根據(jù)協(xié)議條款，此次合作區(qū)域包括泰國、文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓及越南。消息一出，立即引爆資本市場(chǎng)熱度。事實(shí)上，這已經(jīng)不是君實(shí)生物第一次開拓新興市場(chǎng)。

       沖刺歐美

       進(jìn)軍中東北非、重倉東南亞

       特瑞普利單抗（商品名：拓益）由君實(shí)生物自主研發(fā)，是中國首 個(gè)批準(zhǔn)上市的以PD-1為靶點(diǎn)的國產(chǎn)單抗藥物，至今已在全球開展了30多項(xiàng)臨床研究，覆蓋超過15個(gè)適應(yīng)癥，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌等。

       受國內(nèi)PD-1賽道內(nèi)卷加劇的影響，近年來，“出海”成為君實(shí)生物的重中之重。2020年9月，特瑞普利單抗用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療獲得FDA突破性療法認(rèn)定；2021年8月，特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療獲FDA突破性療法認(rèn)定?；谶@兩項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，君實(shí)生物開始向FDA滾動(dòng)提交特瑞普利單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA并獲得滾動(dòng)審評(píng)，同時(shí)也是首 個(gè)向FDA提交上市申請(qǐng)的國產(chǎn)抗PD-1單抗。

       去年5月，君實(shí)生物宣布，F(xiàn)DA寄發(fā)了一封關(guān)于特瑞普利單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA的完整回復(fù)信。信中表示，在特瑞普利單抗正式獲批之前需要進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。由于新冠疫情影響，導(dǎo)致FDA未能在目標(biāo)評(píng)審期內(nèi)完成所需的現(xiàn)場(chǎng)核查工作。

       不過，根據(jù)君實(shí)生物北美市場(chǎng)合作伙伴Coherus官網(wǎng)披露的最新消息，F(xiàn)DA已通知該公司，將在2023年第二季度對(duì)特瑞普利單抗的中國生產(chǎn)基地進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。Coherus表示，如果能在上半年獲得FDA批準(zhǔn)，計(jì)劃于今年三季度直接在美國上市特瑞普利單抗。

       除美國外，君實(shí)生物還把出海目標(biāo)轉(zhuǎn)向中東、北非地區(qū)。2022年12月25日，君實(shí)生物發(fā)布公告：與Hikma制藥達(dá)成許可與商業(yè)化合作，將在沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋、卡塔爾、約旦、摩洛哥、埃及等中東和北非地區(qū)共20個(gè)國家對(duì)特瑞普利單抗進(jìn)行開發(fā)和商業(yè)化。君實(shí)生物成為國內(nèi)為數(shù)不多單獨(dú)將創(chuàng)新藥權(quán)益授予中東北非市場(chǎng)的案例。

       Hikma制藥成立于1978年，總部位于英國，并在美國、中東和北非以及歐洲設(shè)有辦事處。自成立以來，Hikma始終致力于開發(fā)高質(zhì)量藥物并促進(jìn)藥物可及性。2005年，Hikma在倫敦證券交易所上市，其在中東藥品市場(chǎng)具有很強(qiáng)的商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)。

       繼中東北非市場(chǎng)后，此次君實(shí)生物在東南亞市場(chǎng)布局，可以說是在新興市場(chǎng)的又一次突破。東南亞地區(qū)人口組成復(fù)雜，生活飲食習(xí)慣與我國廣東等南方地區(qū)相似，因此區(qū)域內(nèi)癌種分布也有較高的相似度。特瑞普利單抗目前在國內(nèi)獲批的鼻咽癌、食管鱗癌、黑色素瘤等適應(yīng)癥均為華人群體發(fā)病率較高的癌癥。

       尤其是鼻咽癌。據(jù)Cancer Today數(shù)據(jù)，2020年，東南亞地區(qū)鼻咽癌發(fā)病率超過3/10萬人?？紤]到東南亞地區(qū)人口總數(shù)超過6億人，僅鼻咽癌這一適應(yīng)癥就將給特瑞普利單抗帶來廣闊需求，東南亞有望成為特瑞普利單抗在全球范圍內(nèi)除中國以外最為重要的市場(chǎng)。

       此次與康聯(lián)達(dá)的合作是繼中東、北非后，特瑞普利單抗達(dá)成的又一項(xiàng)“出海”里程碑，目前其海外業(yè)務(wù)已累計(jì)拓展至超過30個(gè)國家。

       依托Excellmab平臺(tái)

       君實(shí)生物探索“出海”新模式

       君實(shí)生物此次通過“合資公司”的方式，與康哲藥業(yè)旗下東南亞業(yè)務(wù)公司——康聯(lián)達(dá)生技及Excellmab進(jìn)行合作。根據(jù)協(xié)議條款，康聯(lián)達(dá)生技將以約500萬美元認(rèn)購Excellmab公司新發(fā)行的股份，君實(shí)生物將通過向Excellmab注入特瑞普利單抗在合資區(qū)域內(nèi)的許可權(quán)益，以非貨幣方式出資認(rèn)購Excellmab新發(fā)行的股份。發(fā)行完成后，康聯(lián)達(dá)生技和君實(shí)生物將分別擁有Excellmab 60%及40%的股權(quán)。

       Excellmab將負(fù)責(zé)在合作區(qū)域內(nèi)對(duì)特瑞普利單抗進(jìn)行開發(fā)，開展醫(yī)學(xué)事務(wù)、成品生產(chǎn)及商業(yè)化。同時(shí)，君實(shí)生物將授予Excellmab另外4款在研產(chǎn)品在合作區(qū)域內(nèi)一個(gè)或多個(gè)國家相關(guān)權(quán)利的商業(yè)化優(yōu)先談判權(quán)。根據(jù)特瑞普利單抗研發(fā)及其它事項(xiàng)進(jìn)展，君實(shí)生物可獲得最高不超過約452萬美元的里程碑款項(xiàng)，外加銷售凈額一定比例的特許權(quán)使用費(fèi)。

       依托Excellmab平臺(tái)，合作雙方計(jì)劃進(jìn)行深入合作，將更多優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥引入東南亞市場(chǎng)。此次也是君實(shí)生物首次通過成立“合資公司”的方式“出海”，在發(fā)力新興市場(chǎng)方面邁出了一大步。

       作為康哲藥業(yè)的子公司，康聯(lián)達(dá)生技是康哲藥業(yè)向東南亞布局的重要一步。另外在產(chǎn)品管線方面，康哲藥業(yè)也在不斷完善在東南亞的布局。

       2022年7月，康哲藥業(yè)與友芝友生物制藥訂立資產(chǎn)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，購得友芝友治療眼底新生血管疾病的靶向VE GF和ANG2的四價(jià)雙特異性抗體，在全球范圍內(nèi)的使用、開發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化權(quán)利。該雙抗產(chǎn)品采用獨(dú)特的納米抗體設(shè)計(jì)，通過兩種不同的通路有效抑制新生血管異常生長(zhǎng)，具有親和力高、穩(wěn)定性好、給藥頻率低的優(yōu)勢(shì)。

       2022年8月，康哲藥業(yè)與天麥生物訂立了合作協(xié)議，獲取天麥生物二代胰島素系列產(chǎn)品和三代胰島素類似物甘精胰島素在東南亞11國商業(yè)化的獨(dú)家許可，開創(chuàng)了中國胰島素產(chǎn)品進(jìn)入東南亞市場(chǎng)的先河。

       2022年8月，康哲藥業(yè)與法國醫(yī)療公司EYE TECH CARE（ETC）就Eye OP1超聲青光眼治療儀達(dá)成合作，參與對(duì)ETC的投資，獲得其約33.4%的股權(quán)。根據(jù)協(xié)議，康哲藥業(yè)獲得EyeOP1的大中華區(qū)及東南亞11國的進(jìn)出口、開發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利。

       2022年12月，康哲藥業(yè)宣布與Incyte達(dá)成協(xié)議，獲得后者ruxolitinib（蘆可替尼）乳膏在大中華區(qū)及東南亞11國的研發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化獨(dú)家許可權(quán)利。Ruxolitinib是目前FDA批準(zhǔn)的唯一一個(gè)局部外用JAK抑制劑，極具創(chuàng)新意義。

       當(dāng)前，康聯(lián)達(dá)生技已組建了一支擁有豐富東南亞醫(yī)療產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)的人才隊(duì)伍，逐步搭建覆蓋廣泛領(lǐng)域的產(chǎn)品線，未來將立足于新加坡，向東南亞及全球輻射，著力構(gòu)建全球制藥企業(yè)在東南亞的橋頭堡。

       東南亞為何成為藥企出海熱土？

       東南亞由10個(gè)東盟國家組成：新加坡、泰國、越南、汶萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸和菲律賓。隨著經(jīng)濟(jì)快速增長(zhǎng)和中產(chǎn)階級(jí)不斷擴(kuò)大，東南亞被視為“最有前途的制藥市場(chǎng)之一”，中產(chǎn)階級(jí)追求更優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療資源，而這是現(xiàn)階段東南亞本地藥企無法提供的，恰是國內(nèi)創(chuàng)新藥和優(yōu)質(zhì)仿制藥的機(jī)會(huì)。

       另外，人口老齡化帶來的不斷增長(zhǎng)的醫(yī)療支出，給東南亞制藥市場(chǎng)帶來了商機(jī)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，泰國是世界上老齡化速度最快的國家之一，約14%的人口已超過60歲；印尼和馬來西亞的人口結(jié)構(gòu)也有類似趨勢(shì)。再加上近年來受國際政治、經(jīng)濟(jì)等影響，國內(nèi)外眾多頭部藥企將東南亞視為新的出海目標(biāo)。

       在東南亞各國中，新加坡地理位置優(yōu)越，貨運(yùn)及物流業(yè)發(fā)達(dá)。作為世界物流中心之一，全球最大的25家物流企業(yè)中有24家落地新加坡，其中10家企業(yè)專門提供生物醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)的物流解決方案，冷鏈運(yùn)輸設(shè)施完善，可實(shí)現(xiàn)藥品的低溫安全運(yùn)送以及實(shí)時(shí)追蹤。此外新加坡進(jìn)出口貿(mào)易便利，還具有國際認(rèn)可的醫(yī)藥監(jiān)管體系。因此，作為全球經(jīng)濟(jì)活躍的新型經(jīng)濟(jì)體之一，新加坡正成為東南亞最受青睞的投資目的地。

       新加坡生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)

來源：EDB

       2021年以來，BioNTech、Moderna、賽諾菲、輝瑞等全球疫 苗巨頭相繼落子新加坡，以此擴(kuò)充自己的亞洲商業(yè)版圖計(jì)劃。

       除歐美藥企外，新加坡也在吸引中國藥企的目光。2022年2月，金斯瑞生物啟動(dòng)建造位于新加坡的首 個(gè)亞洲疫 苗生產(chǎn)中心，意在服務(wù)亞洲市場(chǎng)未來的流行病需求；2022年3月，新格元生物宣布收購新加坡的精準(zhǔn)醫(yī)療公司Proteona Pte. Ltd；2022年6月，復(fù)星醫(yī)藥出資不超過2.18億新幣（折合人民幣10.54億元）買下新加坡最大的私立腫瘤?？漆t(yī)療中心OncoCare；同年6月，科興集團(tuán)計(jì)劃投資20多億新元（合折100億人民幣），在新加坡設(shè)立科研設(shè)施和國際商業(yè)總部。2022年7月，藥明康德發(fā)布公告，計(jì)劃未來十年用20億新元（約合99億人民幣）在新加坡建立一個(gè)研發(fā)和生產(chǎn)基地，來更好地為全球合作伙伴賦能。

       如今的新加坡，儼然已成為全球醫(yī)療產(chǎn)業(yè)投資的熱土，而這片僅有數(shù)百萬人口的土地，顯然只是藥企們輻射整個(gè)東南亞的橋頭堡。

       隨著中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，越來越多的中國創(chuàng)新藥通過對(duì)外授權(quán)、自主出海等方式走向國際市場(chǎng)。與歐洲、美國等成熟市場(chǎng)相比，東南亞地區(qū)尚存在巨大的臨床未滿足需求，且擁有蓬勃的醫(yī)藥創(chuàng)新氛圍、靈活的藥品監(jiān)管政策，是極具潛能的創(chuàng)新藥新興市場(chǎng)，不失為國內(nèi)創(chuàng)新藥企出海的理想選擇。不過對(duì)于想要進(jìn)軍東南亞這類新興市場(chǎng)的藥企來說，其難點(diǎn)在于，任何單一國家的醫(yī)療創(chuàng)新市場(chǎng)體量都不大，必須要找到一種創(chuàng)新的商業(yè)模式，可以高效覆蓋到整個(gè)東南亞各國，這需要很多藥企的共同努力。目前，正是國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)拓展市場(chǎng)邊界、擴(kuò)大品牌影響力的關(guān)鍵機(jī)遇期，如何把機(jī)會(huì)變成紅利，無疑還需要更多創(chuàng)新的嘗試。

       參考來源

       1.康哲藥業(yè)公告；

       2.《曲線救國，藥企遠(yuǎn)赴東南亞開拓醫(yī)藥市場(chǎng)》，詩邁醫(yī)藥研究院，2023-04-03；

       3.《1200萬美元：君實(shí)生物與Hikma達(dá)成授權(quán)協(xié)議》，Medaverse，2022-12-26；

       4.《康哲藥業(yè)(867.HK)獲得胰島素產(chǎn)品在東南亞國家的獨(dú)家許可權(quán)利》，康哲藥業(yè)集團(tuán)，2022-08-15；

       5.TMF Group and Singa pore EDB, CHINA OUTBOUND INVESTMENT: Accessing the ASEAN Opportunity through Sing apore.

       6.BioNTech Expands Global Footprint by Acquiring GMP Manufacturing Site to Establish First mRNA Facility in Sing apore（biospace）.