時勢造英雄。2021年的夏天，面對新冠疫情，mRNA技術(shù)憑借超快的研發(fā)速度、超高的保護率聲名鵲起。

       不過，隨著疫情的消退，哪怕是英雄也要面對窘境。當(dāng)年因mRNA新冠疫 苗崛起的BioNTech和Moderna，正站在收入斷崖的邊緣。

       2022年，BioNTech憑借新冠疫 苗收入173億歐元，2023年，BioNTech預(yù)計業(yè)績下降幅度將達到70%。Moderna也是同樣的命運，2022年新冠疫 苗的銷售額約184億美元，2023年，Moderna預(yù)計這一數(shù)字將下降至50億美元。

       更糟糕的是，在新冠疫 苗之后，mRNA技術(shù)的下一個想象空間還未真正開墾出來。如今，mRNA技術(shù)針對RSV疫 苗、流感疫 苗的征服戰(zhàn)，并沒有重復(fù)mRNA技術(shù)在新冠領(lǐng)域的碾壓之勢。

       英雄為時勢所造，亦當(dāng)適時合勢。大勢負于身，Moderna與BioNTech這兩位mRNA技術(shù)帶頭人，急需帶領(lǐng)mRNA再打一場漂亮的勝仗。

       流感疫 苗的理想與現(xiàn)實

       突如其來的新冠疫情，將mRNA技術(shù)推到了舞臺中央，超高的保護率、超快的研發(fā)速度，無不凸顯出這一新技術(shù)的無限潛力。

       “用mRNA技術(shù)將所有的疫 苗重新升級一遍”的呼聲隨之出現(xiàn)，市場對mRNA技術(shù)的預(yù)期也不斷高漲。

       但是，理想和現(xiàn)實之間往往是有著很大距離?，F(xiàn)實是，mRNA疫 苗還無法對傳統(tǒng)疫 苗實現(xiàn)降維打擊。關(guān)于這一點，mRNA疫 苗在流感領(lǐng)域的經(jīng)歷便是最 好的說明。

       在流感疫 苗的研發(fā)中，mRNA技術(shù)一直被寄予厚望。Moderna前首席醫(yī)學(xué)官 Tal Zaks就曾表示，“如果你想證明mRNA 技術(shù)有效，最簡單的起點就是流感疫 苗”。

       原因在于，流感病毒容易突變，所以傳統(tǒng)疫 苗需要不斷迭代，一旦迭代不及時，疫 苗效果就易大打折扣。而mRNA技術(shù)有著“更快、更強”潛在優(yōu)點，和流感疫 苗簡直就是絕配。

       今年2月，Moderna公布了mRNA流感疫 苗mRNA-1010三期臨床，對照組為流感滅活疫 苗Fluarix Tetra。

       期中結(jié)果顯示，相比Fluarix Tetra，mRNA-1010針對甲型H3N2具有潛在更廣和更高保護效果；針對甲型H1N1病毒，mRNA-1010潛在保護效果接近，但保護范圍更廣。然而，在對抗乙型流感病毒方面，mRNA-1010完敗，效果不如滅活疫 苗。

       更重要的一點，mRNA-1010發(fā)生不良反應(yīng)的比例更高。結(jié)果顯示，mRNA-1010報告的不良反應(yīng)率為70%，F(xiàn)luarix Tetra為48%。

       流感疫 苗是需要年年接種的疫 苗，mRNA-1010的高不良反應(yīng)無疑會是其前進路上的一塊絆腳石。

       不僅如此，在4月11日舉辦的”疫 苗日”活動上，Moderna表示，評估m(xù)RNA -1010保護率的另一項三期臨床，在確定200例流感患者后，試驗監(jiān)測人員無法確定mRNA -1010 在統(tǒng)計學(xué)上不劣于已批準的疫 苗，所以這項臨床試驗還需要繼續(xù)推進。

       雖然，這并不意味著mRNA流感疫 苗失敗了，但尚未到達的臨床終點，結(jié)合此前喜憂參半的臨床數(shù)據(jù)，還是加重了投資者對mRNA流感疫 苗未來的疑慮。這一消息公布后，Moderna的股價一度從160.15美元下跌 6.46%至149.80 元。截至4月11日收盤，Moderna市值蒸發(fā)19億美元。

       新冠之外，mRNA疫 苗能否復(fù)制自己的成功，還有待驗證。

       mRNA技術(shù)的關(guān)鍵一戰(zhàn)

       你可能會說，mRNA疫 苗不是已經(jīng)在RSV疫 苗領(lǐng)域證明了自己嗎？

       沒錯，Moderna的mRNA疫 苗的確在RSV領(lǐng)域取得了臨床勝利。1月17日，Moderna宣布RSV mRNA疫 苗mRNA-2345的三期臨床達到主要終點，對于2種或2種以上癥狀的保護率為83.7%。根據(jù)該數(shù)據(jù)，Moderna將于2023年上半年遞交上市申請。

       但是，對于投資者而言來說，mRNA-2345的這場勝利有些分量不足。

       鑒于mRNA疫 苗在新冠疫 苗中的強悍表現(xiàn)，投資者對于mRNA技術(shù)的期待是，要做就要做最 好的疫 苗。

       但就mRNA-2345的表現(xiàn)來說，和其他競爭對手相比，mRNA-2345并不算最 好的那一個。

       雖然輝瑞、Moderna、葛蘭素史克疫 苗的三款RSV疫 苗未進行頭對頭試驗，但如果以預(yù)防2種或更多RSV相關(guān)下呼吸道癥狀（RVS-LRTD2）的有效率作為統(tǒng)一臨床終點，輝瑞、Moderna、葛蘭素史克疫 苗保護率分別為66.7%、83.7%、94.1%。

       要知道，除了mRNA-2345，另外兩款疫 苗均為傳統(tǒng)的重組蛋白疫 苗。換句話說，mRNA技術(shù)并沒能給Moderna的RSV疫 苗帶來效果加成。

       鑒于mRNA-2345的表現(xiàn)，華爾街一些分析師甚至懷疑，這款RSV疫 苗是否會如Moderna所承諾的那樣，為公司帶來80-150億美元收入。

       所以，mRNA技術(shù)的領(lǐng)頭人必須要在更多更大的市場證明自己，也就是拿下腫瘤疫 苗這一仗的勝利。

       在過去的近30年的時間里，腫瘤疫 苗一直是腫瘤領(lǐng)域的圣杯，拿下這一圣杯除了能收獲源源不斷的財富，更能拯救千萬人于水火。正如Moderna的首席執(zhí)行官保羅伯頓博士所說的那樣，“癌癥疫 苗將能夠挽救數(shù)十萬人甚至數(shù)百萬人的生命。”

       如今mRNA疫 苗已率先接近這一圣杯。一項二期臨床試驗表明，Moderna的mRNA疫 苗與 K藥（Keytruda ）聯(lián)合使用可將黑色素瘤的復(fù)發(fā)率降低44%。

       鑒于這一臨床數(shù)據(jù)，在今年2 月，F(xiàn)DA授予 Moderna個性化癌癥疫 苗聯(lián)合K藥療法突破性療法認定，用于治療致命的黑色素瘤皮膚癌患者。

       在“疫 苗日”活動上，Moderna發(fā)言人也表示，2030年將推出癌癥疫 苗。BioNTech此前也表示，mRNA疫 苗在癌癥領(lǐng)域已經(jīng)取得突破，預(yù)計會在2030年之前上市使用。

       mRNA技術(shù)能延展到什么地步，mRNA疫 苗能不能帶來更大的想象空間？這都需要兩家mRNA領(lǐng)頭者在2030年給出答案。

       mRNA技術(shù)火熱背后

       不只海外藥企對mRNA疫 苗飽含期待，在國內(nèi)，據(jù)不完全統(tǒng)計，已有超過10家疫 苗企業(yè)入局mRNA疫 苗研發(fā)，包括石藥集團、艾博生物、艾美疫 苗、斯微生物、藍鵲生物、康希諾、深信生物、嘉誠西海、近鄰生物、威斯津生物等。其中，石藥集團的mRNA新冠疫 苗已經(jīng)率先上市。

       藥企之所以大力投入mRNA技術(shù)研發(fā)，核心在于，mRNA技術(shù)的未來不僅限于新冠、流感、RSV等已知領(lǐng)域。

       在“疫 苗日”上，Moderna發(fā)言人表示，mRNA疫 苗還可以應(yīng)用于各種疾病領(lǐng)域，包括傳染病、心血管疾病、自身免疫性疾病、罕見病領(lǐng)域等待。

       不過凡事都要客觀來看。mRNA技術(shù)在其他領(lǐng)域的宏偉布局，還僅僅處于理想階段，距離成功落地，都還有很長的距離要走，不確定性也要遠高于現(xiàn)有布局。

       最大的不確定性在于，目前看，mRNA技術(shù)不是萬 能的。

       正如上文所述，在流感、RSV領(lǐng)域，mRNA疫 苗的表現(xiàn)只能說是中規(guī)中矩，并沒有帶來革命性的改變，拓展到其他領(lǐng)域，也可能會出現(xiàn)相同的結(jié)局。

       不可否認，mRNA技術(shù)的確存在諸多強悍之處，但也要意識到它并不是萬 能的。所以，在面對mRNA熱潮時，還需要更多的冷靜思考，去找到mRNA技術(shù)真正能夠發(fā)揮最大作用的領(lǐng)域。

       與此同時，mRNA技術(shù)還有許多不成熟之處。

       縱觀技術(shù)發(fā)展史，mRNA技術(shù)依然僅處于發(fā)展早期階段，如果不是新冠疫情的突然來襲，或許mRNA技術(shù)想要成功產(chǎn)業(yè)化落地，依然需要很長的時間。

       這種情況下，我們將mRNA技術(shù)，看成是一個被疫情所催熟的賽道也不為過。這樣的mRNA技術(shù)，仍然有許多可以發(fā)育的地方。比如，mRNA疫 苗存在不穩(wěn)定性高，需要冷鏈儲存和運輸?shù)壤щy，這也在一定程度上限制連mRNA疫 苗的發(fā)展。

       盡管如此，mRNA技術(shù)的前景無可置疑。只不過，對于從新冠疫 苗這一高點出發(fā)的mRNA技術(shù)而言，未來的路只會更崎嶇。

       當(dāng)然，創(chuàng)新藥研發(fā)最樸素的邏輯，不正是要在不確定性中尋找確定性嗎？