截至目前，全球已上市的作用于CD22靶點(diǎn)的藥物有兩種活性成分，inotuzumab ozogamicin（奧加伊妥珠單抗）和moxetumomab pasudotox，具體藥物信息如下表所示。

       表1 全球已上市作用于CD22靶點(diǎn)的藥物情況

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       奧加伊妥珠單抗是全球首 個(gè)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞ALL的靶向CD22的ADC；而以moxetumomab pasudotox為活性成分的藥物L(fēng)umoxiti于2018年9月在美國(guó)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性毛細(xì)胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）。

       除已批準(zhǔn)上市藥物外，國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)的以CD22為靶點(diǎn)的藥物信息如下表所示。其中CD22單抗的主要布局企業(yè)有優(yōu)時(shí)比和深圳龍瑞；此外，還有作用于CD22的雙抗在研藥物。

       表2 CD22靶點(diǎn)藥物國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)情況

       注：（1）此表不含申請(qǐng)類型為補(bǔ)充申請(qǐng)、復(fù)審、進(jìn)口再注冊(cè)的注冊(cè)申請(qǐng)。（2）-：為在審評(píng)中。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       熱門(mén)靶點(diǎn)CD22的作用機(jī)制

       CD22是一種分子量為135kD的細(xì)胞表面跨膜唾液糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。CD22在骨髓（BM）和脾 臟B細(xì)胞個(gè)體發(fā)育的早期階段表達(dá)，也由分離自不同淋巴區(qū)室的B淋巴細(xì)胞表達(dá)。CD22在60%-90%的B-ALL個(gè)體中表達(dá)，并在與抗原結(jié)合時(shí)迅速內(nèi)化，因此，CD22成為細(xì)胞毒 性藥物的有效切入點(diǎn)。

       CD22在活化B淋巴細(xì)胞的細(xì)胞表面表達(dá)上調(diào)，并存在于前體B細(xì)胞（pro-B和pre-B淋巴細(xì)胞）的細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)抗原提呈細(xì)胞（APC）表達(dá)的唾液酸（Sialic acid）與CD22結(jié)合時(shí)，免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIMs）的酪氨酸殘基被磷酸化。磷酸化的ITIMs連接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2（SHP-1和SHP-2）和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1（SHIP-1），誘導(dǎo)B細(xì)胞受體（BCR）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下調(diào)。其具體作用機(jī)制如圖1所示。

       圖1 人類CD22結(jié)構(gòu)、相互作用和生物活性

       圖片來(lái)源：參考資料1

       靶向CD22 ADC：

       奧加伊妥珠單抗

       奧加伊妥珠單抗（Inotuzumab Ozogamicin）是由輝瑞公司（Pfizer Inc.）開(kāi)發(fā)的一種靶向CD22的抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate,ADC），由三個(gè)部分組成：①重組人源化免疫球蛋白G亞型4（IgG4）kappa抗體伊珠單抗，可特異性識(shí)別人CD22；②N-乙酰-γ-刺孢霉素，可導(dǎo)致雙鏈DN斷裂；③可酸解的連接子，由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巰基丁烷酰肼（被稱為二甲酰肼，將N-乙酰-γ-刺孢霉素與伊珠單抗共價(jià)結(jié)合）組成。

       圖2 奧加伊妥珠單抗化學(xué)結(jié)構(gòu)式

       圖片來(lái)源：參考資料2

       非臨床數(shù)據(jù)表明，由于ADC可與表達(dá)CD22的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)ADC-CD22復(fù)合物內(nèi)化，通過(guò)水解斷開(kāi)連接子，隨后在細(xì)胞內(nèi)釋放出N-乙?；?γ-刺孢霉素二甲基酰肼。N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼的活化可誘導(dǎo)雙鏈脫氧核糖核酸（DNA）斷裂，然后促使細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，因此奧加伊妥珠單抗具有抗癌活性。

       圖3 奧加伊妥珠單抗在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制

       圖片來(lái)源：參考資料3

       一項(xiàng)納入了326例復(fù)發(fā)性或難治性B-ALL成人患者的全球、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)療法（標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化化療）相比，奧加伊妥珠單抗組的完全緩解率（CR）更高(80.7%[95%CI,72.1-88.7]vs.29.4%[95%CI,21.0-38.8],P<0.001)；在取得完全緩解的所有患者中，接受奧加伊妥珠單抗治療的患者其最小病灶殘留（MRD）的陰性率也更高（78.4%vs.28.1%,P<0.001）；無(wú)進(jìn)展生存期(5.0個(gè)月[95%CI,3.7-5.6]vs.1.8個(gè)月[95%CI,1.5-2.2],風(fēng)險(xiǎn)比0.55(95%CI,0.31–0.96),P=0.03)和總生存期更長(zhǎng)(7.7個(gè)月[95%CI,6.0-9.2]vs.6.7個(gè)月[95%CI,4.9-8.3],風(fēng)險(xiǎn)比0.45(97.5%CI,0.34–0.61),P<0.001)[3]。

       奧加伊妥珠單抗最早于2017年6月28日獲歐盟藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市（EMEA/H/C/004119），商品名為BESPONSA，作為單藥用于治療復(fù)發(fā)性或難治性CD22陽(yáng)性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）成人患者。

       2017年8月17日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)（761040）用于治療復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞ALL成人患者。2021年12月20日獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)（國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20210033），用于復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞ALL成年患者。

       表3 奧加伊妥珠單抗上市歷程

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       ALL&現(xiàn)有治療手段

       急性淋巴細(xì)胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL）是一種血液惡性腫瘤，由于淋巴母細(xì)胞增殖失控分化受阻，導(dǎo)致其在骨髓和延髓外的累積，進(jìn)而抑制正常造血。在大多數(shù)情況下，ALL的原因是未知的，但也有一些已知的危險(xiǎn)因素，包括一些以DNA修復(fù)機(jī)制損傷為特征的疾病（如共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥）以及唐氏綜合征。此外，受到放 射性輻射和暴露于骨髓毒 性化學(xué)物質(zhì)，如氯霉素或苯唑，也會(huì)促進(jìn)ALL的發(fā)展。

       《中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診療指南（2021年版）》中指出，急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是成人最常見(jiàn)的急性白血病之一，約占成人急性白血病的20%-30%[5]。雖然初治成人ALL患者在多藥聯(lián)合化療后完全緩解（Complete Remission,CR）率可達(dá)80%以上，但大多數(shù)患者最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)，５年的長(zhǎng)期生存率僅有20%-40%[6]。

       根據(jù)免疫表型，ALL可分為急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）和急性T淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）兩種，其中B-ALL占60%-70%[7]。根據(jù)白血病細(xì)胞的抗原表達(dá)特征，B-ALL可分為前期B-ALL（Pro-B）、普通型B-ALL（Commom-B）、前B-ALL（Pre-B）和成熟B-ALL（Mature-B），一般將前3種分型統(tǒng)稱為前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙CP-ALL）。成人B-ALL現(xiàn)有治療手段如圖4所示。

       圖4 成人急性B淋巴細(xì)胞白血病治療綜述

       圖片來(lái)源：參考資料1

       結(jié)     語(yǔ)

       在世界各國(guó)，癌癥是死亡的主要原因，也是延長(zhǎng)預(yù)期壽命的一個(gè)重要阻礙。

       近年來(lái)，隨著腫瘤免疫研究的深入，免疫治療，包括單克隆抗體治療和細(xì)胞治療等在腫瘤治療中越來(lái)越受到關(guān)注。

       奧加伊妥珠單抗作為全球首 個(gè)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞ALL的靶向CD22的ADC，為患者帶來(lái)更多的選擇。我們期待有更多新的治療藥物和手段來(lái)滿足目前腫瘤治療中尚未滿足的臨床需求。

       參考資料：

       [1]Lanza F,Maffini E,Rondoni M,Massari E,Faini AC,Malavasi F.CD22 Expression in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia:Biological Significance and Implications for Inotuzumab Therapy in Adults.Cancers(Basel).2020 Jan 28;12(2):303.doi:10.3390/cancers12020303.

       [2]奧加伊妥珠單抗美國(guó)說(shuō)明書(shū)

       [3]Yurkiewicz IR,Muffly L,Liedtke M.Inotuzumab ozogamicin:a CD22 mAb-drug conjugate for adult relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia.Drug Des Devel Ther.2018 Jul 24;12:2293-2300.doi:10.2147/DDDT.S150317.

       [4]Kantarjian HM,DeAngelo DJ,et al.Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):740-53.

       [5]中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南（2021年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2021,42(9):705-716.

       [6]梁愛(ài)斌,李萍.成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療中國(guó)指南2021年版解讀（Ph陰性，非復(fù)發(fā)難治部分）[J].臨床血液學(xué)雜志,2022,35(03):165-167.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2022.03.003.

       [7]張葉.急性B淋巴細(xì)胞白血病關(guān)鍵基因篩選及GPSM1基因在急性B淋巴細(xì)胞白血病中的生物學(xué)功能研究[D].中國(guó)醫(yī)科大學(xué),2021.