4月18日，澤璟生物宣布近日收到國家藥監(jiān)局核發(fā)的《藥物臨床試驗批準通知書》，批準注射用鹽酸ZG0895開展治療晚期實體瘤的臨床試驗。
圖片來源：澤璟生物公告
根據(jù)澤璟生物，ZG0895是其自主研發(fā)的一種新型的高活性、高選擇性的 Toll 樣受體8（TLR8）激動劑，有望成為一個全新的晚期實體瘤治療新藥；目前全球尚無高選擇性TLR8激動劑類藥物獲批上市。
“冷”腫瘤→“熱”腫瘤
ZG0895的抗腫瘤效力
Toll樣受體家族（TLRs）是在先天性免疫和適應(yīng)性免疫中占據(jù)了重要地位的免疫調(diào)節(jié)受體家族，TLR8是家族中的一員；并且相較于其他TLRs成員，TLR8在不同亞型的免疫細胞中的表達更廣泛。
根據(jù)澤璟生物公告，ZG0895在體內(nèi)外藥理藥效研究實驗中均展現(xiàn)出優(yōu)異的TLR8激動活性作用，既可以高選擇性地激動 TLR8，刺激 TLR8 相關(guān)細胞因子分泌，進而激活髓系免疫細胞逆轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg）的免疫抑制功能，從而強烈抑制腫瘤生長，又可以誘導骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs）的凋亡，激活和增強對腫瘤的免疫反應(yīng)。
ZG0895在多種體內(nèi)模型中具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，可以導致腫瘤消退。
同時，ZG0895和現(xiàn)有腫瘤免疫類藥物（如抗PD-1/PD-L1單抗）聯(lián)合應(yīng)用有望產(chǎn)生更好的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，使無免疫應(yīng)答的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橛忻庖邞?yīng)答的“熱”腫瘤，增強抗腫瘤藥效。
由于TLR8激動劑可激活機體的先天性免疫系統(tǒng)，此類激動劑還有望用于抗乙肝病毒感染等抗病毒治療，例如吉利德的在研藥物GS-9688。目前，GS-9688已開展了乙肝病毒感染、慢性乙肝、乙型腦炎病的臨床試驗。
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)——全球藥物分析系統(tǒng)
不止抗腫瘤
TLR8激動劑的潛力
當然，TLR8激動劑的潛力不止于此。
雖然目前全球尚無已上市的TLR8激動劑，并且正在開發(fā)中的TLR8激動劑也并不多。但是根據(jù)藥智數(shù)據(jù)，此類在研藥物涉及的適應(yīng)癥范圍并不狹窄，主要有各種腫瘤和乙肝等病毒感染；除此之外，還涉及了紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎等自免疾病。
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)——全球藥物分析系統(tǒng)
放眼全球的在研TLR8激動劑，Motolimod（Array/VentiRx ）和GS-9688（吉利德）是較有代表性的2款藥物，前者專注于各種腫瘤，后者主攻乙肝類疾病。不過，Motolimod已開展了多年的臨床試驗，但是進展非常緩慢；而吉利德的，GS-9688臨床試驗效果平平。
Motolimod在研適應(yīng)癥
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)——全球藥物分析系統(tǒng)
GS-9688在研適應(yīng)癥
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)——全球藥物分析系統(tǒng)
在國內(nèi)，恒瑞也在乙肝領(lǐng)域加了一注，其自研TLR8激動劑HRS9950正在臨床一期階段，另外2款肝炎藥物HR-19042和子公司的HRS-5635都已開展了臨床試驗。
總的來說，目前在研的TLR8激動劑開發(fā)進展都不算快。畢竟在腫瘤治療領(lǐng)域中，最熱門的靶點仍是PD-1/PD-L1和EGFR等，即便TLR8激動劑存在一定的潛力，但是對其的投入仍需考量；不過，在乙肝治療領(lǐng)域中，Toll樣受體家族是大熱門。
目前，吉利德的“最強乙肝藥”富馬酸磷丙替諾福韋仍然在乙肝領(lǐng)域占據(jù)著主導地位。TLR8激動劑是否表現(xiàn)出更強的效果，能否成功商業(yè)化，甚至在商業(yè)化落地后占據(jù)一定的市場，尚為未知數(shù)。
小 結(jié)
ZG0895“走了”腫瘤這條路，也就是進入了一個擁擠的賽道；澤璟生物表示ZG0895擁有成為全新的晚期實體瘤治療新藥的潛力。但是在這個賽道中，太多潛力藥物了。ZG0895的前路如何，還需臨床療效給出答案。
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