根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 統(tǒng)計，自1975年以來，全球肥胖癥比率已經(jīng)增長了兩倍多；2016年，約40%的成年人被認(rèn)為超重，13%患有肥胖癥。根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》顯示，國內(nèi)已有超過50%的成年人和20%的學(xué)齡兒童超重或肥胖。體重的增加往往伴隨著諸如II型糖尿病、心臟病和某些癌癥等健康狀況的風(fēng)險增加。為了保持身體健康以及勻稱的身形，減肥已經(jīng)逐漸演變成為一種流行文化，人們對效果好、見效快減肥藥的追求從未停止。

       糖尿病藥物成為減肥藥

       2010年，在糖尿病治療及胰島素開發(fā)方面處于全球領(lǐng)先地位的諾和諾德發(fā)現(xiàn)自家產(chǎn)品利拉魯肽（GLP-1受體激動劑）在治療糖尿病的同時，還能抑制食欲、增強飽腹感，減輕患者體重，便開始在普通肥胖癥患者中開展臨床試驗。2014年12月，利拉魯肽便被美國食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)用于肥胖癥治療，由此，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）用于肥胖癥治療拉開了序幕。

       利拉魯肽之后，諾和諾德推出了第二代GLP-1受體激動劑司美格魯肽（Semaglutide）。相對于利拉魯肽，司美格魯肽的優(yōu)勢在于半衰期更久：利拉魯肽的半衰期為一天時間，而司美格魯肽則可以延長到一周，這意味著司美格魯肽每次給藥后藥效維持更久。

       根據(jù)給藥形式不同，司美格魯肽分為三種不同類型的商品：針劑注射的Ozempic和Wegovy，以及口服片劑的Rybelsus。其中，Ozempic和Rybelsus分別于2017年和2019年被FDA批準(zhǔn)為II型糖尿病治療藥物，Wegovy于2021年被FDA批準(zhǔn)為減肥適應(yīng)癥藥物，用于治療肥胖（BMI≥30kg/m^2）或超重（BMI≥27kg/m^2）并伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的成人患者。該項批準(zhǔn)基于STEP（Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity，司美格魯肽在肥胖人群中的治療效果）臨床試驗結(jié)果。在司美格魯肽治療68周后，肥胖或超重患者的平均體重減輕了14.9%，而對照組的平均體重僅下降2.4%（圖1）。

       圖1 實驗組與對照組體重隨時間的變化［1］

       因其顯著的減重效果和操作便捷性，司美格魯肽被奉為“減肥神藥”開始在歐美流行，從好萊塢狂飆席卷到硅谷。2022年7月，馬斯克被拍到在希臘度假，上半身赤裸的他腰間贅肉明顯。但是僅過了4個月，馬斯克就在Twitter上回應(yīng)他人，通過借助Wegovy和Ozempic，再配合禁食，已經(jīng)減下了30磅（約13.6千克）體重（圖2）。“硅谷鋼鐵俠”馬斯克的親身示范，又為本就火爆的司美格魯肽添了一把火，帶有#Ozempic標(biāo)簽的短視頻，在TikTok上的瀏覽量一度超過2.73億次，一躍成為全球最受關(guān)注的減肥藥物。2022年全年，司美格魯肽給諾和諾德帶來 84.65億美元的銷售額，同比大幅增長77% [2]。

       圖2 馬斯克在Twitter上的回應(yīng)

       司美格魯肽作用機理

       司美格魯肽與利拉魯肽都是一種GLP-1受體激動劑，通過模擬GLP-1激活受體從而發(fā)揮作用，主要用于降低血糖。人體內(nèi)天然GLP-1（glucagon like peptide-1，胰高血糖素樣肽-1）屬于腸促胰素，是一種小分子的多肽，長度為30個氨基酸，來源于胰高血糖素原基因，主要由末端空腸、回腸和結(jié)腸的腸黏膜L細胞所分泌。20世紀(jì)80年代的生理學(xué)研究表明，小腸內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生的一種激素可以調(diào)節(jié)胰島對進食后的反應(yīng)，該激素在餐后會促進胰島素的分泌，因此被命名為腸促胰素。腸促胰素主要包括GLP-1和GIP（glucose dependent Insulin tropicpolypeptide，葡萄糖依賴性胰島素釋放肽）兩類。

       正常人在進餐后分泌的腸促胰素會促進胰島素的分泌，從而減少餐后的血糖波動。然而，II型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)受損，進餐后相較正常人GLP-1分泌濃度降低，但是GLP-1通過促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌降低血糖的作用通路并未受到明顯影響。并且，GLP-1的這種降糖功能是血糖依賴性的，只有在血糖水平升高的情況下，才會發(fā)揮降糖作用，而當(dāng)血糖恢復(fù)正常水平時GLP-1作用減輕。同時，越來越多的研究表明，得益于GLP-1受體（GLP-1R）的廣泛表達（人的下丘腦、海馬、大腦皮層、心臟、肺、腎、胰 腺和整個胃腸道都有GLP-1R表達），GLP-1是一種多功能的降血糖激素，主要表現(xiàn)在以下幾個方面（圖3）：

       （1）通過直接途徑和間接途徑來促進血糖依賴的胰島素分泌。直接途徑中，GLP-1 通過與胰 腺β細胞上特異受體相互作用，從而促使胰島素分泌增強。間接途徑中，GLP-1 通過激活β細胞上的敏感神經(jīng)和葡萄糖感受器發(fā)揮作用［3］；

       （2）抑制血糖依賴的胰高血糖素分泌。GLP-1 可以通過作用胰島α細胞抑制胰高血糖素的釋放［4］；同時，還可以作用于胰島δ細胞，促進生長抑素的分泌，而生長抑素可作為旁泌素抑制胰高血糖素的分泌；

       （3）促進胰島β細胞的再生和修復(fù)，GLP-1 可誘導(dǎo)胰 腺細胞、小腸表皮細胞和胰 腺中胰島來源的前體細胞分化形成β細胞或具有分泌胰島素功能的細胞，從而增加β細胞的數(shù)量［5］；

       （4）增強胰島素的敏感性，從而減少I型糖尿病患者對胰島素的需求量；

       （5）通過迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)減慢胃的排空和抑制胃酸分泌；

       （6）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是下丘腦，從而使人產(chǎn)生飽脹感和抑制食欲［6］。

       圖3 GLP-1作用于周邊組織［7］

       綜上所述，GLP-1的降血糖作用具有血糖糖濃度依賴性，在給予外源性GLP-1或者模擬天然GLP-1激活受體時，不會引起低血糖的發(fā)生，避免了其他糖尿病治療藥物及方案可能造成的急性低血糖副作用，再加上多重作用功效，使為GLP-1為II型糖尿病的治療提供了一個廣闊的應(yīng)用前景。并且憑借“延緩胃排空”、“增加飽腹感”等“副作用”，GLP-1受體激動劑更是受到了眾多減肥人士的關(guān)注，將其推向神壇。

       國內(nèi)情況

       在中國，諾和諾德公司的司美格魯肽注射液于2021年4月獲國家食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，商品名為諾和泰，適用于成人II型糖尿病患者的血糖控制，在飲食控制和運動基礎(chǔ)上，接受****和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的成人II型糖尿病患者，使用劑量為每周皮下注射一次。雖然只是適用于糖尿病治療，并未在減重領(lǐng)域獲批，但因其兼有抑制食欲的作用，在小紅書、抖音等社交媒體平臺司美格魯肽同樣被眾多減肥人士炒作成了新一代“減肥神藥”。隨著司美格魯肽搶購火熱，真正的糖尿病患者卻面臨無藥可用的困境，部分城市三家醫(yī)院，司美格魯肽斷貨持續(xù)了將近兩周，分泌科醫(yī)師只能為來開藥的糖尿病患者，暫尋其他藥品替代［8］。

       面對國內(nèi)市場對減肥藥的旺盛需求，諾和諾德加速布局。2022年7月，諾和諾德司美格魯肽注射液作為“低卡路里飲食和增加體力活動的輔助治療用于肥胖（BMI≥30kg/m^2）或超重（BMI≥27kg/m^2且<30kg/m^2）并且伴有至少一種與超重相關(guān)的合并癥的成人患者”的適應(yīng)癥III期臨床試驗已完成，意味著針對減肥適應(yīng)癥的司美格魯肽注射液有望在國內(nèi)盡快申報上市。同年8月，諾和諾德申報的1類新藥CagriSema注射液已獲得臨床試驗?zāi)驹S可，作為肥胖（BMI≥30kg/m^2）或超重（BMI≥27kg/m^2且<30kg/m^2）且伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的成人患者體重管理中，減少熱量飲食和增加體力活動的輔助治療。這是諾和諾德推出的第三代GLP-1受體激動劑，由司美格魯肽和長效胰淀素類似物cagrilintide（與饑餓和飽腹感相關(guān)的激素）組成，同樣是每周皮下給藥一次。

       相對于針劑注射，口服劑型具有更加便捷、更容易被患者接受且易推廣等優(yōu)勢。為進一步擴大產(chǎn)品類型占據(jù)市場，就在今年4月初，諾和諾德在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記了一項III期臨床試驗（圖4），目的是評估每日服用1次司美格魯肽50mg片劑在中國超重或肥胖成人中作為減少熱量飲食和增加體力活動的輔助治療的療效和安全性。這是諾和諾德在國內(nèi)啟動的第一項口服司美格魯肽片劑針對減肥適應(yīng)癥的III期臨床研究。試驗擬招募200例，18歲（最小年齡）至無上限（最大年齡），體重指數(shù)（BMI）a.≥28.0kg/m^2或b.≥24.0kg/m^2并且伴有≥1種體重相關(guān)伴發(fā)疾病的受試者。體重相關(guān)伴發(fā)疾病應(yīng)為高血壓、T2D、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停或心血管疾病。試驗組受試者按劑量被分為5組，分別為3、7、14、25、50mg，每日早晨口服一片司美格魯肽片劑，用藥持續(xù)時間為44周。研究的主要終點指標(biāo)是治療結(jié)束時（第44周）體重的相對變化和體重減輕≥5%（是/否）的受試者數(shù)量比例。

       圖4 諾和諾德司美格魯肽片劑III期臨床試驗公示信息

       國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)方面，2022年11月信達生物宣布完成mazdutide（IBI362）在中國超重或肥胖受試者中III期臨床研究首例受試者給藥。IBI362是信達生物與禮來制藥共同推進的一款第三代GLP-1受體激動劑，是GLP-1R和GCGR（glucagon receptor,胰高血糖素受體）組成的雙重激動劑，根據(jù)信達披露的臨床II期數(shù)據(jù)顯示IBI362在給藥24周后減重療效可達11.57%。

       而針對初代GLP-1類減肥藥利拉魯肽專利已經(jīng)過期，因此正大天晴、通化東寶、華東醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥等藥企以仿制藥競爭為主。其中華東醫(yī)藥在3月30日晚公告，子公司中美華東旗下針對降糖適應(yīng)癥的利拉魯肽注射液獲批上市。這是國內(nèi)除諾和諾德外，第二款利拉魯肽注射液的糖尿病適應(yīng)癥上市。然而該藥物申報的減重適應(yīng)癥上市申請在本月中旬暫停后，暫時未迎來新的消息。

       當(dāng)前，中國市場獲批的減肥藥物只有奧利司他一款，暫無其他產(chǎn)品上市，市場潛力巨大，GLP-1類減肥藥已成為國內(nèi)外藥企心心念念的黃金賽道，國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)均在謀劃發(fā)力，望搶占先機。而對于我們普通人來說，最重要的是聽從醫(yī)囑，切忌跟風(fēng)，即使是再有效的減肥藥物也得搭配健康的生活方式。

       參考資料：

       [1] WILDING, JOHN P. H., BATTERHAM, RACHEL L., CALANNA, SALVATORE, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity[J]. The New England journal of medicine,2021,384(11):989-1002.

       [2]https://www.novonordisk.com/content/dam/nncorp/global/en/investors/irmaterial/annual_report/2023/novo-nordisk-annual-report-2022.pdf#page=54

       [3]Ahrén B. Sensory nerves contribute to insulin secretion by glucagon-like peptide-1 in mice[J].American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology,2004, 286(2):269-272.

       [4] Flamez D,An V B, Scrocchi L A, et al. Mouse pancreatic beta-cells exhibit preserved glucose competence after disruption of the glucagon-like peptide-1 receptor gene[J]. Diabetes: A Journal of the American Diabetes Association, 1998.

       [5] Drucker DJ.The biology of incretin hormones［J］. Cell Metab,2006, 3(3):153-165.

       [6]Zander, Mette, Madsbad, et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study.[J]. Lancet, 2002.

       [7]BaggioLL,DruckerDJ.Biologyofincretins:GLP-1andGIP.Gastroenterology.2007May;132(6):2131-57.

       [8]以酥.降糖藥變「減肥針」爆火，有糖尿病人買不到藥了.丁香園 2023-04-10 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MTg0MzMwODA0MQ==&mid=2653507345&idx=1&sn=f2492e75ab64a1ffa5c56a198d7b1269&chksm=5e3cbe77694b3761c4501983956899a08398fcf58c11d3877d79f17c54ca378764ec4ebfe6fb#rd