由來只有新人笑，有誰聽得棄兒哭？

       藥物開發(fā)領(lǐng)域就是這樣一個鳳凰涅槃、向死而生的世界，那些意氣風(fēng)發(fā)的新藥背后，是眾多行百里者半九十的前功盡棄，難走的往往是后半程。

       在像Mounjaro這般雄心勃勃，準(zhǔn)備以“般若波羅蜜”之勢呼之欲出的同時，又有多少管線藥物因為各種原因被開發(fā)商棄之不用，無聲無息地就好像從未存在過一般？

       諾華砍掉10%管線產(chǎn)品

       在 2023 年第一季度對研發(fā)項目進行全面審查之后，諾華做出“去偽存真”的重要決定，終止了管線中10%產(chǎn)品的繼續(xù)開發(fā)。這個重要決定的做出，是出于戰(zhàn)略契合度、資產(chǎn)價值、商業(yè)潛力和競爭格局等綜合考慮。

       諾華CEO Vas Narasimhan 在一份聲明中強調(diào)，諾華將優(yōu)先考慮心血管、免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、實體瘤和血液學(xué)等五個核心治療領(lǐng)域的高價值項目。在削減了10%的非核心項目之后，諾華的管線中還有136 個臨床階段項目正在籌備中。

       Narasimhan 表示，相比于同種規(guī)模的競爭對手，諾華的管線顯得過于臃腫，這導(dǎo)致了僧多粥少的資源分配的問題。

       諾華的這一大規(guī)模的斧正策略，正值公司完成重組并在全球裁員 8000 人之際，而且諾華也在為2023年下半年剝離Sandoz做著積極部署。

       諾華今年第一季度的銷售額為 130 億美元，其中心臟藥物 Entresto（14 億美元）、放射配體療法 Pluvicto（2.11 億美元）、治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的 Kesimpta（3.84 億美元）和乳腺癌藥物 Kisqali（4.15 億美元）被視為公司未來的主要增長動力。

       其中 Pluvicto表現(xiàn)尤為強勁，并且因為供不應(yīng)求而導(dǎo)致前列腺癌患者長達數(shù)月的等待。

       為了解決供應(yīng)鏈問題，最近得到批準(zhǔn)生產(chǎn)Pluvicto的兩個生產(chǎn)基地：位于新澤西州米爾本和西班牙薩拉戈薩，將有助于解決Pluvicto的短缺問題。

       諾華的目標(biāo)是從2024 年開始達到每年至少25萬劑的生產(chǎn)能力。

       受到諾華關(guān)注的另一個主要候選藥物是 iptacopan（圖1），這是一種 B 因子抑制劑，有多種適應(yīng)癥，主要針對罕見病陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿 (PNH)。諾華同時表示，仿制藥競爭已經(jīng)侵蝕了他們的銷售，表現(xiàn)最為明顯的是針對多發(fā)性硬化癥的治療藥物 Gilenya。

       圖1. Iptacopan化學(xué)結(jié)構(gòu)

       圖片來源：Endpoints News

       阿斯利康終止威爾遜病候選藥項目

       阿斯利康（AstraZeneca）最近終止了ALXN1840（bis-choline tetrathiomolybdate，雙膽堿四硫代鉬酸鹽）候選藥的開發(fā)過程。這個候選藥來自于2021年他們花費390 億美元收購 Alexion 獲得的 III 期罕見病項目。如果時間再往前推，Alexion在2018年花費8.55 億美元現(xiàn)金收購 Wilson Therapeutics獲得了ALXN1840項目。

       ALXN1840針對威爾遜病，這是一種罕見病，患者無法從體內(nèi)清除銅，導(dǎo)致肝 臟、大腦和眼睛中積聚過多的銅。這個項目的終止，為AZ招致了將近2.44億美元的損失。

       圖2. Bis-choline tetrathiomolybdate（ALXN1840）化學(xué)結(jié)構(gòu)

       圖片來源：Endpoints News

       造成ALXN1840壯志未酬的主要原因，還在于它自身的效力問題。AZ的CEO Pascal Soriot 表示，實驗數(shù)據(jù)無法證明銅已完全從體內(nèi)去除。雖然 ALXN1840 達到了 FoCus III期試驗的主要終點，但它沒有達到兩個II 期試驗的主要終點：平均每日銅平衡和第 48 周肝 臟銅濃度相對于基線的變化。

       圖3. Cotadutide化學(xué)結(jié)構(gòu)

       圖片來源：Endpoints News

       除了ALXN1840之外，AZ還終止了一項GLP-1/胰高血糖素雙重激動劑 cotadutide（圖3）針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）的開發(fā)，轉(zhuǎn)而將研發(fā)重點部署到了另一款GLP-1/胰高血糖素雙重激動劑AZD9550上。遭到AZ取消的項目還有AZD8853（I 期）。AZD8853 是一種抗體，旨在針對GDF15蛋白質(zhì)，用于免疫療法難以治療的實體瘤患者。

       渤健退出基因療法計劃

       渤健（Biogen）日前取消了三個臨床項目的計劃，并且降低臨床前基因治療和眼科項目的優(yōu)先級別。這個舉措是Biogen實施全面改革研發(fā)、削減成本和擺脫高風(fēng)險神經(jīng)科學(xué)藥物開發(fā)戰(zhàn)略的一部分。

       Biogen表示，其已經(jīng)退出眼科研究。他們一直面臨兩大挑戰(zhàn)：多發(fā)性硬化癥特許經(jīng)營收入下降；以及備受爭議的阿爾茨海默病藥物 Aduhelm 。該藥物在臨床試驗證據(jù)不一的情況下獲得批準(zhǔn)，并導(dǎo)致美國國會對批準(zhǔn)程序進行調(diào)查。

       被取消的項目包括一個針對大面積半球梗死的III 期項目和一項針對腦挫傷的中期研究。此外，Biogen正在撤回一項針對急性缺血性中風(fēng)的小分子藥物 BIIB131（TMS-007）的 IIb 期啟動。

       因為病毒載體繼續(xù)引發(fā)安全問題，Biogen同輝瑞和武田一樣，也正在放棄基因治療研究。Biogen此前曾高調(diào)涉足基因療法，并在 2021 年投資 2 億美元建設(shè)新設(shè)施。然而他們 8 億美元收購的眼科基因治療項目未能通過中期研究，導(dǎo)致了這種窮途而哭的結(jié)果。

       羅氏終止骨髓纖維化項目

       2019年羅氏（Roche）斥資 3.9 億美元現(xiàn)金收購的生物技術(shù)公司 Promedior 為他們創(chuàng)造的抗纖維化藥物核心項目，在三年后已經(jīng)悄無聲息地消失在了管線之中。Roche第一季度的報告顯示，用于治療骨髓纖維化的 zinpentraxin alfa (PRM-151) 的 II 期試驗已被削減。其發(fā)言人表示，這是由于投資組合的優(yōu)先度發(fā)生變化導(dǎo)致的。在Roche收購Promedior時，后者的這款先導(dǎo)藥物剛剛獲得 FDA 的突破性認(rèn)定。

       作為精兵簡政戰(zhàn)略的一部分，Roche還終止了靶向MAGE-A4（黑色素瘤相關(guān)抗原4） 的候選藥物的兩項 I 期試驗（雙特異性 T 細(xì)胞結(jié)合抗體 RG6129，以及與Immunocore 的合作項目RG6290）。Roche的子公司Genentech還決定終止 RG6312 的開發(fā)，它針對的是罕見病地理萎縮。

       賽諾菲布魯頓激酶項目接連遭遇滑鐵盧

       賽諾菲（Sanofi ）花費37 億美元收購的 Principia所催生出來的布魯頓激酶的局部抑制劑atuzabrutinib（圖4）項目，也于日前宣告終結(jié)。做出這個決定，是基于atuzabrutinib在輕度至中度特應(yīng)性皮炎患者中療效不佳和次優(yōu)藥代動力學(xué)所導(dǎo)致的。

       圖4. Atuzabrutinib化學(xué)結(jié)構(gòu)

       圖片來源：Endpoints News

       除了atuzabrutinib之外，Sanofi在一系列激酶抑制劑開發(fā)項目中都遭遇到了滑鐵盧。其首選候選藥物 tolebrutinib，由于懷疑存在肝損傷風(fēng)險，在治療多發(fā)性硬化癥和重癥肌無力項目方面遭受了部分臨床擱置（clinical hold），今年早些時候，Sanofi做出了終止tolebrutinib重癥肌無力的臨床試驗。他們的另一款口服布魯頓激酶抑制劑Rilzabrutinib，也未能通過天皰瘡的 III 期試驗。

       除了布魯頓激酶抑制劑之外，Sanofi還終止了涉及他們的重磅炸 彈產(chǎn)品Dupixent 的兩個項目，即過敏性真菌性鼻竇炎和無鼻息肉的慢性鼻竇炎，理由是產(chǎn)品優(yōu)先度考慮。

       艾伯維的修美樂之痛

       地球人都知道，艾伯維（AbbVie）目前的當(dāng)務(wù)之急是如何應(yīng)對他們的超重磅炸 彈藥物修美樂遭受生物仿制藥侵蝕問題。為了應(yīng)對銷售量不可避免的下滑（今年第一季度 Humira 的收入下降了 25% 至 35 億美元，而去年同期為 47 億美元。AbbVie第一季度的總收入降至 122 億美元，比一年前的 135 億美元下降了 9.7%。），他們也對自己的管線進行了相應(yīng)調(diào)整，將囊性纖維化和克羅恩病的兩款候選藥物淘汰出局。其中一款是抗 TNF（腫瘤壞死因子）的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）ABBV-154 ，該藥用于治療風(fēng)濕性多肌痛 (PMR) 和克羅恩病。它的出局理由是較高劑量所導(dǎo)致的受益-風(fēng)險關(guān)系。

       安進退出紅斑狼瘡項目

       安進（Amgen）終止了他們兩項針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的IIb 期試驗，理由是Amgen認(rèn)為該候選藥物不太可能起到有效作用。這兩款藥物分別是：Rozibafusp alfa (AMG 570)，一種抗體-肽偶聯(lián)物，靶向誘導(dǎo)型 T 細(xì)胞共刺激配體 (ICOSL) 和 B 細(xì)胞激活因子 (BAFF)；以及efavaleukin alfa，一種白細(xì)胞介素 2 (IL-2) 突變蛋白 Fc 融合蛋白。

       隨著 Amgen 完成對 Horizon Therapeutics 的 280 億美元收購，它將加強其在炎癥性疾病方面的開發(fā)工作。

       參考資料：

       [1] Tong, A. Updated: Novartis trims pipeline by 10% as Vas Narasimhan places premium on 'high-value medicines'. Endpoints News. 25, 04, 2023.

       [2] Tong, A. AstraZeneca cuts Alexion's PhIII Wilson disease drug, takes $244M writedown. Endpoints News. 27, 04, 2023.

       [3] LaHucik, K. et al. Updated: Biogen chops certain stroke and RNA therapy programs as it continues R&D revamp. Endpoints News. 25, 04, 2023.

       [4] Tong, A. Roche's Q1 pipeline cleanup claims PhII myelofibrosis drug, early-stage MAGE-A4 work. Endpoints News. 26, 04, 2023.

       [5] Tong, A. Sanofi scraps topical BTK drug from $3.7B Principia buyout. Endpoints News. 27, 04, 2023.

       [6] Schloesser, P. Updated: AbbVie axes two candidates as company revenue drops nearly 10%. Endpoints News. 27, 04, 2023.

       [7] Tong, A. Amgen bows out of PhIIb trials testing bispecific, fusion protein for lupus. Endpoints News. 28, 04, 2023.