IL-17，即白細胞介素17，是一種高度通用的促炎細胞因子，對多種過程，如宿主防御、組織修復、炎性疾病的發(fā)病機制和癌癥的進展等至關重要。

       IL-17最初認為是由CD4＋輔助性T細胞（Th17）和CD8＋殺傷性T細胞（Tc17）分泌的促炎細胞因子，后來被證明在其他類型的細胞如γδT細胞、淋巴細胞、粘膜相關不變T細胞等細胞中也有產生

       目前發(fā)現(xiàn)IL-17家族至少包括6個家族成員，分別是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F，其中IL-17A是該家族的元老級成員, 1993年首次被科研人員發(fā)現(xiàn)。IL-17家族通過與相應的同源或異二聚體受體（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）結合發(fā)揮生物學效應。

       IL-17的主要功能是促炎反應，與銀屑病、強直性脊柱炎、動脈粥樣硬化和牙周炎等自身免疫性疾病的發(fā)生相關，其介導的炎癥反應存在多種通路，如核因子-κB （NF-κB）通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等。

       已獲批IL-17靶向藥湊齊五款，兩款銷售額破20億美元

       IL-17是自身免疫性疾病藥物研發(fā)的熱門靶點。據(jù)不同完全統(tǒng)計，目前全球已批準5款IL-17靶向藥（詳見下表），其中司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅利尤單抗已在國內獲批，比吉利珠單抗也已在國內申報上市，相關受理號為JXSS2300032/33。

全球已批準的IL-17靶向藥

資料來源：公開資料

       Cosentyx

       諾華的Cosentyx是全球第 一個上市的IL-17A靶向單抗，獲批適應癥最多，目前已成為諾華銷售額排名第 一的藥物，2022年銷售額達47.88億美元。

       Taltz

       禮來的Taltz次之，2022年銷售額達24.82億美元。此外，Taltz是第 一個在銀屑病關節(jié)炎（PsA）頭對頭研究中療效優(yōu)于Humira（阿達木單抗）的IL-17A拮抗劑。而且，在新型網(wǎng)絡薈萃分析中,Taltz治療斑塊型銀屑?。≒sO）的療效優(yōu)與Humira（阿達木單抗，TNF抑制劑）、Siliq（布羅利尤單抗，IL-17R抑制劑）、Enbrel（依那西普，TNF抑制劑）、Tremfya（古塞庫單抗，IL-23抑制劑）、Skyrizi（IL-23抑制劑）、Cosentyx（司庫奇尤單抗，IL-17A抑制劑）、Stelara（烏司奴單抗，IL-12/23抑制劑）7種生物制劑。

       Siliq

       Siliq是一款IL-17R抑制劑，最初由安進研發(fā)，隨后授權給阿斯利康和日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社，而阿斯利康后來又將其授權給Valeant公司和利奧制藥。2017年2月，Siliq被FDA批準用于治療對其他系統(tǒng)性治療不響應的成年中重度斑塊狀銀屑病患者。值得一提的是，Siliq安全性令人擔憂，帶有自殺傾向（想法及行動）的黑框警告，必須經(jīng)過嚴格的“風險評估和緩減策略”(REMS)程序才可處方。Siliq銷售額未公布，筆者預測其市場表現(xiàn)并不好。

       Bimzelx

       Bimzelx是一款IL-17A/IL-17F雙效抑制劑，是第 一個旨在同時選擇性和直接抑制2種關鍵細胞因子（IL-17A和IL-17F）所驅動炎癥過程的治療藥物，2021年8月在歐盟被批準用于治療適合系統(tǒng)治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。此外，Bimzelx治療銀屑病關節(jié)炎和中軸型脊柱關節(jié)炎（包括放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)炎和放射學陽性中軸型脊柱關節(jié)炎）的新適應癥上市申請正在歐盟接受審查。據(jù)公司財報，Bimzelx 2022年銷售額達35百萬歐元。業(yè)界常?？春肂imzelx ，此前醫(yī)藥市場調研機構Evaluate Vantage發(fā)布報告預測其2026年的全球銷售額有望達到26億美元。

       我國藥企積極布局IL-17靶點，兩款國產新藥已報產

       此外，目前全球還有多款在研IL-17靶向藥（詳見下表），其中賽立奇單抗和夫那奇珠單抗兩款國產IL-17單抗已先后在國內申報上市，適應癥均為中重度斑塊狀銀屑病。

全球部分在研IL-17靶向藥

資料來源：公開資料

       藥物類型上，在研IL-17靶向藥多為單抗，還包括小分子化藥、融合蛋白等。其中Izokibep是一種新型的雙特異性融合蛋白，可有效靶向IL-17A和血清白蛋白，其設計旨在克服抗體類藥物的局限性，其分子量是普通抗體的約1/8，對IL-17A的表觀親和力是典型IL-17A抗體的大約1000倍。

       2022年歐洲風濕病學協(xié)會聯(lián)盟 (EULAR) 大會上公布的izokibep在135名銀屑病關節(jié)炎患者中進行的全球2期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：（1）接受izokibep 80mg和40mg的患者達到ACR50 （首要終點）的反應率分別為52% (p=0.0006)和48% ( p=0.0014)，對比安慰劑組為13%（目前的標準治療（standard of care）反應率通常為35~45%）；（2）接受80mg和40mg的患者達到PASI75（關鍵次要終點）的應答率分別為85% (p<0.0001) 和83% (p<0.0001)，對比安慰劑組為14%（目前的標準治療應答率通常為65~75%）；（3）在基線狀態(tài)罹患附著點炎（enthesitis）的患者中，接受80mg和40mg的患者達到附著點炎消退 (利茲大學附著點炎指數(shù)LEI=0) 的比例分別為88% (p=0.0003) 和63% (p=0.0095)，對比安慰劑組為10%（目前的標準治療的消退比例通常為45~60%）；（4）接受80mg和40mg的患者達到最小臨床重要改善 (MCID) > 3的比例為41%(p=0.0017)和31%(p=0.0418)，對比安慰劑組為12%。

       這些數(shù)據(jù)顯示izokibep在銀屑病關節(jié)炎治療方面具有同類最 佳潛力。此外，今年1月，izokibep 在治療中重度化膿性汗腺炎的關鍵性臨床研究中也獲得了積極的階段性結果。

       izokibep由Affibody研發(fā)。2020年5月，創(chuàng)響生物與Affibody達成全球戰(zhàn)略合作協(xié)議，獲得后者izokibep在中國大陸、香港、臺灣、澳門和韓國等國家和地區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權利，以及在日本以外的亞太地區(qū)進行臨床開發(fā)的權利。

       ZL-1102是第 一個靶向IL-17針對輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者的局部治療藥物，它是一款人源VH抗體片段，2018年再鼎醫(yī)藥從Crescendo Biologics Ltd獲得其開發(fā)和商業(yè)化授權。2021年10月，再鼎醫(yī)藥宣布ZL-1102用于銀屑病的1b期臨床研究取得積極結果：使用ZL-1102局部治療輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者可改善局部PASI評分、紅斑和鱗屑、皮損面積和應答率，并顯示出持續(xù)的臨床改善。

       DC-806是一款口服小分子IL-17抑制劑。2022年10月，DICE Therapeutics宣布DC-806治療銀屑病的1期臨床數(shù)據(jù)積極，其中1c期的概念驗證試驗共招募8名高劑量組（800mg BID）、13名低劑量組（200mg BID）和11名安慰劑組成員。結果顯示：治療4周后，高劑量組的銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）比基線時減少的平均百分比為43.7%，而安慰劑組為13.3%。

       具體作用靶點上，在研IL-17靶向藥大多靶向IL-17A，此外還涉及IL-17A/F、IL-17BR。其中XKH004是鑫康合生物和麗珠單抗聯(lián)合開發(fā)的重組抗人IL-17A/F的人源化IgG1單克隆抗體，同時靶向同源二聚體IL-17A-A和IL-17F-F，以及異源二聚體IL-17A-F。今年1月，XKH004治療強直性脊柱炎的2期臨床研究完成首次分析，成功達到試驗的主要臨床研究終點：在可評估的123例受試者中，XKH004治療組ASAS40應答率高于安慰劑組ASAS40應答率（51.4% vs 25%）。

       SM17是中國抗體聯(lián)合劍橋大學，全球首 創(chuàng)的針對IL-17BR創(chuàng)新靶點的人源化單克隆抗體，SM17結合IL-17RB后，可抑制由一類被稱為“警戒素”的細胞因子導致的 Th2 細胞相關免疫反應，而“警戒素”已被證明與過敏性疾病的病理過程及氣道細胞的病毒感染反應有關。2022年3月，SM17在美國獲批臨床，用藥治療哮喘。

       值得國民驕傲的是，目前國內越來越多的企業(yè)開始布局IL-17靶點，且即將進入收獲期。而我國藥企布局IL-17靶點的方式，除了從外部引進，如創(chuàng)響生物、再鼎醫(yī)藥，還積極搞自主研發(fā)，這也從側面說明我國新藥研發(fā)實力逐漸增強。

       總     結

       據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球自身免疫疾病藥物市場預計將由2021年的1277億美元，增長至2030年的1760億美元，其中身免疫疾病生物制劑市場規(guī)模也將由2021年的891億美元增長至2030年的1421億美元。IL-17靶向藥作為自身免疫疾病市場中非常重要的一類生物制劑，目前已出現(xiàn)兩款銷售額破20億美元的重磅產品。然而我國藥企至今仍未在IL-17領域嘗到甜頭，不過賽立奇單抗和夫那奇珠單抗兩款國產創(chuàng)新IL-17靶向藥已先后在國內申請上市，且還有多款在研新藥進入臨床試驗階段。此外，值得一的是，在研IL-17靶向藥的開發(fā)不再局限于單抗，還涉及小分子化藥、融合蛋白等。