羅氏布局類器官技術(shù)：新藥研發(fā)的下一個風(fēng)口

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作者：瀑布來源：藥智頭條

2023-05-09

近日，全球制藥巨頭羅氏公司宣布成立人類生物學(xué)研究所，致力于研究類器官等人類模型系統(tǒng)。該研究所旨在利用這些模型系統(tǒng)提高對器官功能和疾病的理解，加速藥物的研發(fā)和發(fā)現(xiàn)，最終實現(xiàn)縮短藥物上市的時間，讓患者從中受益。

近日，全球制藥巨頭羅氏（Roche）公司宣布成立人類生物學(xué)研究所（Institute of Human Biology，IHB），致力于研究類器官（organoid）等人類模型系統(tǒng)。該研究所旨在利用這些模型系統(tǒng)提高對器官功能和疾病的理解，加速藥物的研發(fā)和發(fā)現(xiàn)，最終實現(xiàn)縮短藥物上市的時間，讓患者從中受益。

那么，什么是類器官技術(shù)？會是新藥研發(fā)的下一個風(fēng)口嗎？

加速新藥研發(fā)利器：類器官技術(shù)

類器官是一種近年來備受矚目的生物技術(shù)，它可以從干細(xì)胞中自組裝形成具有特定功能和形態(tài)的“小器官”，可以作為人體組織的模型用于研究各種疾病和藥物反應(yīng)。

要構(gòu)建一個類器官，首先需要從干細(xì)胞中分化出特定器官的細(xì)胞，再通過三維培養(yǎng)技術(shù)，使其自組織形成的三維結(jié)構(gòu)。

類器官的構(gòu)建要素及細(xì)胞來源

圖1 類器官的構(gòu)建要素及細(xì)胞來源

圖片來源：Maarten B. Rookmaaker et al., Nature Reviews Nephrology

構(gòu)建一個類器官一般采用兩種類型的干細(xì)胞作為“原材料”：（1）多能干細(xì)胞PSCs（即胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞），以及（2）器官特異性成體干細(xì)胞（ASCs）。這兩種方法都利用了干細(xì)胞在培養(yǎng)過程中不斷擴增并且具備分化的潛力。

近10年來，多種3D培養(yǎng)技術(shù)不斷更新，通過對細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞生長因子的優(yōu)化，利用PSCs和ASCs在培養(yǎng)中分化時可以自組裝成具有組織特異性結(jié)構(gòu)的能力，構(gòu)建出一定大小的類器官，以實現(xiàn)對體內(nèi)器官的模擬。

目前，體外培養(yǎng)的類器官具有多種類型，包括腦、腎臟、肺、腸道和視網(wǎng)膜等，這些類器官不僅在結(jié)構(gòu)上類似體內(nèi)組織，而且具有相應(yīng)的生理功能，這使得類器官技術(shù)成了在實驗室中模擬人類器官發(fā)育和多種病理情況的有效手段。

可以從多能性干細(xì)胞出發(fā)，培養(yǎng)出多種不同的類器官，這些類器官的形成需要特定的生長信號因子，以模擬胚胎器官的發(fā)育過程。

圖2 可以從多能性干細(xì)胞出發(fā)，培養(yǎng)出多種不同的類器官，這些類器官的形成需要特定的生長信號因子，以模擬胚胎器官的發(fā)育過程。

圖片來源：Hans Clevers et al., Cell

長期以來，藥物研發(fā)過程低效、緩慢且昂貴。

據(jù)統(tǒng)計，在腫瘤治療藥物研發(fā)方面，經(jīng)過臨床前研究開發(fā)的藥物中，只有5%能夠在臨床試驗中展現(xiàn)出效果。這種高淘汰率主要是由于早期試驗階段缺乏優(yōu)秀的實驗?zāi)Ｐ停壳安捎玫募?xì)胞系和動物模型往往不能準(zhǔn)確反映出藥物的實際臨床效果。因此，優(yōu)化藥物早期試驗中使用的實驗?zāi)Ｐ统闪送苿铀幬镅邪l(fā)機構(gòu)開發(fā)下一代臨床前模型的一個重要目標(biāo)。

在這樣的背景下，類器官技術(shù)逐漸成為新藥研發(fā)領(lǐng)域的重要工具之一，其可以在很大程度上減少動物試驗的需求，更好地模擬人體的器官特征，加快新藥的研發(fā)和上市速度。

Hans Clevers加盟羅氏

加速類器官技術(shù)布局

在類器官技術(shù)用于新藥研發(fā)浪潮的背景下，羅氏公司早先已經(jīng)開始類器官研究的布局。2022年2月，羅氏公司聘請了類器官領(lǐng)域的先驅(qū)Hans Clevers博士擔(dān)任羅氏藥物研究和早期開發(fā)負(fù)責(zé)人。

在學(xué)術(shù)界，Hans Clevers是細(xì)胞和分子生物學(xué)領(lǐng)域的著名科學(xué)家，曾經(jīng)在荷蘭的烏德勒支大學(xué)和皇家荷蘭科學(xué)院任職。他的一項開創(chuàng)性研究成果是發(fā)現(xiàn)了腸道干細(xì)胞，并建立了相應(yīng)的干細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，這項技術(shù)被廣泛應(yīng)用于腸道疾病的研究和治療。

隨著類器官技術(shù)的發(fā)展，Hans Clevers也逐漸將研究重點轉(zhuǎn)向了這個領(lǐng)域。他在類器官技術(shù)方面取得了許多重要成果，例如建立了人類肝臟和腎臟等多種類器官模型，這些模型不僅可以用于疾病的研究，還可以作為藥物篩選的重要工具。

Hans Clevers加入羅氏后，將負(fù)責(zé)羅氏藥物研究和早期開發(fā)的工作。他將領(lǐng)導(dǎo)羅氏在類器官技術(shù)方面的研究和開發(fā)，并探索如何將這些技術(shù)應(yīng)用于藥物研發(fā)的各個環(huán)節(jié)。

羅氏官網(wǎng)關(guān)于Hans Clevers的介紹

圖片來源：羅氏官網(wǎng)關(guān)于Hans Clevers的介紹

作為全球類器官技術(shù)領(lǐng)域的開拓者，Hans Clevers及其團隊在該領(lǐng)域的研究成果備受關(guān)注。

2013年，Hans Clevers參與創(chuàng)辦了類器官技術(shù)孵化公司Hubrecht Organoid Technology（HUB），這也是全球類器官最早的研發(fā)中心。HUB類器官技術(shù)基于Hans Clever實驗室發(fā)現(xiàn)的Lgr5干細(xì)胞實驗成果，隨后發(fā)展出第一款“培養(yǎng)皿中的小腸”技術(shù)。HUB類器官技術(shù)不需要干細(xì)胞的重編程或轉(zhuǎn)化，而是采用了成體干細(xì)胞（ASCs）作為構(gòu)建細(xì)胞類型，進而開發(fā)出患病和健康的類器官，保留原始組織的基因組和表觀遺傳學(xué)特征。目前，HUB已經(jīng)開發(fā)了一系列標(biāo)準(zhǔn)化的類器官疾病類型，構(gòu)建了患者來源的類器官活體庫，這些類器官在長期培養(yǎng)中是穩(wěn)定的，可以擴增和冷凍保存用于多種應(yīng)用。

此外，HUB還開發(fā)了一種類器官藥物篩選工具，用于開發(fā)和驗證藥物，支持小分子和大分子的療效篩選，并減少研發(fā)化合物所需的時間和成本。

近期發(fā)表在《自然癌癥》雜志上的一篇論文展示了用結(jié)腸直腸癌類器官鑒定了一種引導(dǎo)雙特異性抗體，其在開發(fā)初期的5年內(nèi)即達(dá)到了臨床試驗階段，從而證明了在藥物開發(fā)中減少和替代動物模型的可行性。

類器官應(yīng)用類型

圖片來源：Hubrecht Organoid Technology官方網(wǎng)站

多家生物公司紛紛布局

類器官技術(shù)方興未艾

與類器官相關(guān)的新技術(shù)正在以指數(shù)級別增長，使其成為了在免疫腫瘤學(xué)、炎癥性疾病、感染性疾病和毒理學(xué)中具有臨床相關(guān)性的新型臨床前模型。

此前，類器官研發(fā)企業(yè)大多通過出售產(chǎn)品間接為藥企提供服務(wù)。2015年以后，越來越多的藥企通過購買產(chǎn)品、合作授權(quán)以及投資等形式直接入場，進一步推動了該領(lǐng)域的發(fā)展。

• 2015年，強生購買Emulate公司的血栓芯片，用于檢測其在已上市藥物或在研藥物中的促血凝特性。

• 2018年5月，輝瑞與HUB合作開發(fā)人類腸道類器官平臺，用來研究克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病。

• 2021年，賽諾菲與Hesperos合作，共同進行NCT04658472臨床前研究，并且該項目還是FDA批準(zhǔn)的全球首個完全基于“類器官芯片”研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥。

在我國，近年來類器官的研究進展迅速，并且隨著資本市場的關(guān)注，相關(guān)企業(yè)得到了多輪融資。

如2022年，創(chuàng)芯國際完成1億元Pre B輪融資；丹望醫(yī)療完成數(shù)千萬元天使輪融資和1.2億人民幣A輪融資。

藥企方面，百濟神州與創(chuàng)芯國際簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同建立類器官新藥研發(fā)技術(shù)平臺。恒瑞醫(yī)藥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部門也建立了體外類器官培養(yǎng)，實現(xiàn)在模擬的人體器官及腫瘤微環(huán)境中進行藥物研究。

創(chuàng)芯國際