兒童是祖國的未來，兒童用藥的可及性一直備受國家有關(guān)部門、醫(yī)藥行業(yè)及社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。

       兒童有別于成人，其器官功能尚未發(fā)育完全，肝 臟解毒和腎 臟排泄等功能較弱，因此對(duì)藥物的耐受性較差，如果用藥不當(dāng)，很容易引起不良反應(yīng)/事件，甚至對(duì)健康造成超過疾病本身的嚴(yán)重危害。這使得兒童藥的研發(fā)相對(duì)于成人，研發(fā)成本更高、研發(fā)難度更大、臨床風(fēng)險(xiǎn)也更高。很多醫(yī)藥企業(yè)為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，不太愿意進(jìn)行兒童藥的開發(fā)，使得兒童用藥長期處于“缺醫(yī)少藥”的困境。

       我國兒童用化藥產(chǎn)品現(xiàn)狀

       據(jù)國元證券報(bào)告數(shù)據(jù)，2016年到2021年，中國兒童藥市場規(guī)模由650億元增長至1080億元，年均復(fù)合增長率為10.69%。據(jù)藥智咨詢分析整理，在我國兒童用藥市場中，化學(xué)藥占主導(dǎo)地位，約2400種，約占整體市場的65%；生物藥及中藥約占35%。而在兒童用化藥中，兒童專用化藥僅占兒童化藥的5%左右，其余近95%為兒童兼用化藥（兒童兼用化藥指既可用于成人，也可用于兒童的藥品），兒童專用藥用藥缺口之大，幾乎不言而喻。

       圖1 國內(nèi)上市兒童化藥分布情況

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       在約2400種兒童化藥中，劑型主要集中在片劑、注 射劑及膠囊劑，這三種劑型的占比達(dá)到了73%。產(chǎn)品規(guī)格上，約90%的產(chǎn)品都只有一種規(guī)格，而對(duì)于兒童來說，適應(yīng)性更高的口服溶液劑、混懸劑等卻不到10%。

       圖2 國內(nèi)上市兒童化藥劑型分布情況

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       適應(yīng)癥方面，過于集中在抗感染、營養(yǎng)素補(bǔ)充劑和鎮(zhèn)痛藥三大類別。據(jù)《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告(2022年)》數(shù)據(jù)顯示[1]，兒童用化學(xué)藥中，抗感染藥和呼吸系統(tǒng)用藥的不良反應(yīng)比例高于該類別藥品在化學(xué)藥總體不良反應(yīng)報(bào)告中的比例，提示兒童患者使用抗感染藥和呼吸系統(tǒng)用藥較多，不良反應(yīng)發(fā)生情況也較多。

       圖3 國內(nèi)上市兒童化藥適應(yīng)癥分布情況

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       從我國兒童用化藥產(chǎn)品分布情況可以看出，目前我國兒童用藥處于“三少兩多一差”的局面，即兒童專用藥品種少、劑型少、規(guī)格少，兒童普通疾病用藥多、不良反應(yīng)多，用藥依從性差。

       正是由于我國兒童專用藥少、可靈活分劑量的劑型少及產(chǎn)品規(guī)格少，很多患兒在服藥時(shí)都被當(dāng)成“縮小版的成人”對(duì)待，按照“小兒酌減”的原則服用成人藥，導(dǎo)致使用上長期存在“用藥靠掰，劑量靠猜”，“小兒酌減”情況。

       一項(xiàng)某兒童醫(yī)院超說明書用藥情況調(diào)查數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：在調(diào)查的2514張有效處方中，含醫(yī)囑7159條，涉及264種藥品，超說明書用藥發(fā)生率按處方數(shù)為57.24%，按醫(yī)囑條數(shù)為27.34%。主要超說明書的類型為未提及兒童用藥信息(57.23%)和超適應(yīng)證或功能主治(25.86%)[2]。

       可以說，我國兒童藥約等同于短缺藥。

       兒童藥短缺原因何在？

       兒童藥變成短缺藥，究其原因，主要有以下幾點(diǎn)：

       （1）臨床試驗(yàn)開展難

       兒童臨床試驗(yàn)的開展主要包括兒童患者的招募、兒童倫理、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)實(shí)施等。

       患者招募難。作為監(jiān)護(hù)人，家長有保護(hù)孩子的本能和責(zé)任感，他們害怕孩子作為“試驗(yàn)動(dòng)物”受到傷害。因此，多數(shù)情況下家長傾向于拒絕兒童進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)，這就導(dǎo)致兒童患者招募難。同時(shí)兒童相對(duì)于成人人口體量更小，對(duì)于一些兒童罕見病，其患者的招募更是難上加難。

       兒童倫理難。兒童倫理是兒童臨床試驗(yàn)開展中一項(xiàng)非常復(fù)雜的工作，其中包括知情同意理解、倫理保險(xiǎn)、倫理受益等，這些都需要與醫(yī)院、受試者及家人充分溝通。而且目前兒童的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償飽受爭議，付費(fèi)的兒科臨床試驗(yàn)會(huì)影響家長和受試兒童本身的決策；而不補(bǔ)償受試兒童相應(yīng)的損失又可能會(huì)給其造成不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

       兒童臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)難。兒童臨床試驗(yàn)需要在遵循良好的臨床研究設(shè)計(jì)原則和法規(guī)要求的基礎(chǔ)上，通過充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)，盡量減少兒科受試人群的數(shù)量和研究步驟。但兒童身體尚未發(fā)育完全，同時(shí)存在個(gè)體發(fā)育差異，這使得兒童用藥劑量的確定及劑量爬坡比較困難，同時(shí)，由于兒科人群與成人的差異，評(píng)價(jià)藥物治療效果的臨床終點(diǎn)或生物標(biāo)志物也可能存在差異，因此主要療效指標(biāo)/次要療效指標(biāo)也很難確定。

       臨床試驗(yàn)實(shí)施難。臨床試驗(yàn)中兒童用藥依從性較差，具體包括服藥、檢查、飲食、生活方式等。臨床試驗(yàn)中兒童依從性與成人不同，不僅僅是患兒，家長也是需要考慮的對(duì)象，因?yàn)榻o藥等行為通常都是由家長主導(dǎo)完成的。除此之外，藥品口味不佳也會(huì)導(dǎo)致兒童拒絕或減少服用，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)實(shí)施難度加大，藥品的安全性及有效性評(píng)估也容易產(chǎn)生偏差。

       （2）安全性、有效性與依從性之間難平衡

       在保證兒童用藥安全、有效的前提下，提高兒童用藥的依從性成為一個(gè)挑戰(zhàn)。

       大多數(shù)藥品的口味、外觀并不討喜，使得很多兒童患者不愿意服用，而通過加入藥物輔料，如矯味劑、香精、色素、防腐劑后，其口味、外觀能得到改善，但隨之帶來的問題就是輔料的加入對(duì)藥品安全性的影響，這使得兒童藥的處方設(shè)計(jì)更加困難。

       （3）相較于成人用藥，兒童藥體量較小

       據(jù)藥智咨詢分析統(tǒng)計(jì)，目前我國兒童常見疾病主要為呼吸系統(tǒng)（抗感染）及消化系統(tǒng)疾病（腹瀉），見表1。然而，目前這兩類疾病上市品種較多，市場競爭激烈，很難從中突破。對(duì)于一些發(fā)病率低的疾病（如白血病、兒童腫瘤、兒童罕見?。?，一方面要解決研發(fā)難題及研發(fā)失敗帶來的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面又要考慮產(chǎn)品上市后銷售額是否能填補(bǔ)研發(fā)投入費(fèi)用并獲得經(jīng)濟(jì)收益，而為了避免收益和投入的倒掛，企業(yè)對(duì)于兒童低發(fā)病率疾病藥物的研發(fā)往往持謹(jǐn)慎態(tài)度。

       表1 我國兒童高發(fā)疾病及流行病學(xué)數(shù)據(jù)

       *數(shù)據(jù)來源：全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)庫，藥智咨詢整理

       政策支持+市場空白

       催生兒童藥藍(lán)海市場

       法規(guī)是醫(yī)藥行業(yè)的第一生產(chǎn)力。

       美國、日本、歐盟早在2000年以前就發(fā)布了兒童藥相關(guān)法規(guī)、指南，美國更是通過立法強(qiáng)制進(jìn)行兒童藥物研究。

       中國起步相對(duì)較晚，自2011年才開始發(fā)布《中國兒童發(fā)展綱要（2011-2020年）》，2014年發(fā)布我國兒科用藥的首 個(gè)綜合性指導(dǎo)文件—《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》。

       近年來，我國又相繼發(fā)布了多項(xiàng)兒童藥相關(guān)政策，如發(fā)布《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》、設(shè)立兒童藥專欄及發(fā)布多種兒童藥研發(fā)指導(dǎo)原則；如國家醫(yī)保目錄調(diào)整方案將兒童藥物列為優(yōu)先考慮調(diào)入藥品、《國家基本藥物目錄管理辦法（修訂草案）》征求意見稿中首次提出將兒童用藥作為目錄單列等。

       我國兒童藥在研發(fā)、審評(píng)審批、市場準(zhǔn)入等方面都得到政策大力支持。

       據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，我國0~14歲人口數(shù)為24678萬，約占總?cè)丝诘?7.5%。然而，目前我國兒童用藥市場規(guī)模僅占整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的5%，兒童用藥市場遠(yuǎn)未飽和。

       另一方面，根據(jù)國家衛(wèi)健委公布數(shù)據(jù)，0~14歲兒童兩周患病率與就診率均有所上升，其中0~4歲兒童兩周患病率由2008年的17.4‰提升至2018年的22‰；5-14歲兒童兩周患病率由2008年的7.7‰提升至2018年的13.1‰。隨著三胎政策的放開，兒童藥需求將得到持續(xù)提升。在政策支持及日益旺盛的兒童藥市場需求下，我國兒童藥發(fā)展也將步入快車道。

       而如何使步入兒童藥快車道上的企業(yè)走得又快又好，需要國家相關(guān)部門、醫(yī)藥企業(yè)及兒科專業(yè)人才的緊密溝通交流及合作，未來可以朝著以下幾點(diǎn)努力：

       （1）在國家政策層面，兒童藥法規(guī)體系還不夠完善，目前政策大多集中在鼓勵(lì)研發(fā)端，實(shí)際上，兒童藥的發(fā)展需要在藥品生命周期各個(gè)環(huán)節(jié)同時(shí)進(jìn)行政策發(fā)力[3]。如借鑒美國通過立法強(qiáng)制進(jìn)行兒童藥物研究，企業(yè)提交新藥申請(qǐng)時(shí)，必須提供兒科臨床研究計(jì)劃群體的安全性和有效性評(píng)價(jià)資料；借鑒日本實(shí)行獨(dú)特的藥品定價(jià)制度對(duì)兒童藥研發(fā)進(jìn)行價(jià)格激勵(lì)，比如對(duì)兒童藥進(jìn)行價(jià)格加算[3]。

       （2）從研發(fā)資金的支持上，加大對(duì)兒童用藥研究的資金扶持力度。如成立“兒科創(chuàng)新藥研發(fā)支持基金”、科技重大專項(xiàng)單列兒科創(chuàng)新藥研發(fā)支持計(jì)劃[4]、企業(yè)研發(fā)并成功上市一款兒童藥給予一定的獎(jiǎng)勵(lì)費(fèi)用等。

       （3）從人才培養(yǎng)及平臺(tái)搭建上，政府可以加大對(duì)現(xiàn)有兒科專業(yè)人才的扶持，提高其福利待遇，高?？梢赃M(jìn)一步深化兒科方向的本科和研究生的培養(yǎng)、單獨(dú)開設(shè)兒科臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)并擴(kuò)大專業(yè)的招生規(guī)模，來強(qiáng)化我國兒科專業(yè)人才體系的建設(shè)[4]；同時(shí)建議成立專業(yè)的兒童倫理委員會(huì)及醫(yī)院—企業(yè)端臨床未滿足需求溝通橋梁，縮短臨床及研發(fā)端的時(shí)間差。

       結(jié)     語

       總的來說，由于兒童藥的研發(fā)難度相較于成人更大，很多藥企不愿意開發(fā)兒童藥，導(dǎo)致目前我國兒童藥市場“缺藥”問題相當(dāng)嚴(yán)峻。國家為了保障兒童用藥的可及性，近幾年出臺(tái)了各項(xiàng)政策大力支持兒童藥的研發(fā)，兒童藥迎來了久違的“春天”。

       未來，在臨床未滿足需求及更多兒藥政策的持續(xù)推動(dòng)下，那些選擇在“春天”播種兒藥的企業(yè)，也將會(huì)在“秋天”收獲兒藥市場的紅利。

       參考文獻(xiàn)

       [1] 《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告(2022年)》

       [2] 李天姿,金彥,唐淑含.某兒童醫(yī)院門診超說明書用藥情況調(diào)查分析.中國藥學(xué)雜志.2022,57(23),2030-2034.

       [3] 李新宇,邵蓉,白銘鈺等人.我國兒童藥保障政策文本量化分析.中國衛(wèi)生政策研究.2022年8月第15卷第8期.

       [4] 鐘一鳴,張?zhí)炝x,郭文.中美兒科臨床試驗(yàn)管理的比較研究.中國新藥雜志.2021年第30卷第14期.