2023年5月8日，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站顯示，阿斯利康的科賽優(yōu)（英文商品名：Koselugo，通用名：硫酸氫司美替尼膠囊）在中國正式獲批上市，用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的I型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）兒童患者。
司美替尼是一款絲裂原活化蛋白激酶1和2（MEK1/2）抑制劑，能夠選擇性地抑制MEK1和MEK2，從而讓失調(diào)的信號通路恢復正常，進而緩解兒童NF1患者的病情。司美替尼最早由Array BioPharma公司研發(fā)，2003年，阿斯利康獲得獨家授權進行司美替尼的后續(xù)開發(fā)工作。2017年，阿斯利康和默克達成協(xié)議，兩家公司共同推進司美替尼的開發(fā)和商業(yè)化。2020年4月，司美替尼獲FDA批準上市，用于治療2歲及2歲以上的NF1兒童患者，成為全球首 款應用于 NF1 的靶向藥物。在國內(nèi)，司美替尼于2020年2月獲批臨床。
在一項關鍵II期臨床試驗中，旨在評估司美替尼治療無法手術的NF1兒科患者的有效性和安全性。結(jié)果顯示，在50例受試患者中，接受每日2次司美替尼治療的患者的ORR為66%，82%的患者緩解持續(xù)時間達到了12個月甚至更長。研究中最常見的不良反應是嘔吐、血肌酸磷酸激酶升高、腹瀉和惡心。
根據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，阿斯利康正在開展一項國際多中心（含中國）III期臨床試驗，以評估司美替尼治療存在癥狀、不能手術叢狀神經(jīng)纖維瘤的成人NF1受試者的有效性和安全性。
PART.01
MEK作用機制
MEK是MAPK通路的一部分，該通路在腫瘤中常常被激活，同時在許多不同實體瘤中升高，包括攜帶RAS突變的腫瘤。研究表明，RAS—RAF—MEK—ERK信號通路是重要的細胞內(nèi)信號傳遞通路，該通路形成上下游信號傳遞通路，存在于大多數(shù)細胞中。正常生理條件下，該通路參與細胞運動、凋亡、分化及生長等；但當該通路上基因發(fā)生突變而活化時，該通路會被異常持續(xù)激活，導致細胞增殖不受限，而形成腫瘤細胞，各癌種中常見的KRAS、BRAF的突變就基于該通路。
Ras/Raf/MEK/ERK信號通路（來源：Journal of Hematology & Oncology）
MEK分為MEK1/2，可激活ERK，是RAS的下游應答因子，因此抑制MEK的活性可以阻斷下游通路，進而實現(xiàn)對上游基因變異引起的異?；罨M行抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。
目前，全球已上市4款MEK1/2抑制劑，除了阿斯利康的司美替尼（Selumetinib）外，還有諾華的曲美替尼(Trametinib)、羅氏/Exelixis的考比替尼（Cobimetinib）、輝瑞的比美替尼（Binimetinib）。其中，曲美替尼于2019年12月經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準在我國上市，用于聯(lián)合達拉非尼治療BRAF V600突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
FDA已批準上市的MEK抑制劑（根據(jù)公開資料整理）
PART.02
國內(nèi)研發(fā)進展
目前全球約有50款在研MEK抑制劑，我國企業(yè)也積極布局。進度靠前的有科州制藥、復星醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、基石藥業(yè)等。
科州制藥——妥拉美替尼
妥拉美替尼是科州制藥自主開發(fā)的一款MEK抑制劑，今年1月29日，妥拉美替尼獲NMPA擬優(yōu)先審評，用于治療既往接受過免疫治療的攜帶NRAS突變的晚期黑色素瘤患者。
在2020ASCO會議上公布的I/II期臨床結(jié)果顯示，在可評估療效的12例晚期黑色素瘤患者中，客觀緩解率（ORR）為33.3%，疾病控制率（DCR）為83.3%，中位無進展生存期（mPFS）為17.4周。大多數(shù)不良事件為皮疹、肌酸磷酸激酶水平升高、外周水腫等，大部分為1/2級。
復星醫(yī)藥——FCN-159
FCN-159是復星醫(yī)藥自主研發(fā)的MEK1/2抑制劑，能顯著抑制RAS/RAF突變的腫瘤細胞增殖，通過抑制MEK激酶的磷酸化達到抑制或阻斷下游通路的作用，阻斷細胞內(nèi)ERK蛋白的磷酸化，阻滯細胞周期于G0/G1期和誘導細胞凋亡，從而實現(xiàn)抗腫瘤作用。
2019年，F(xiàn)CN-159獲CDE臨床默示許可，開展單藥或與其他抗腫瘤藥聯(lián)合用藥治療具有BRAF或RAS突變的晚期實體瘤的臨床試驗。此后，又相繼開展了用于治療I型神經(jīng)纖維瘤、晚期惡性實體瘤、動靜脈畸形等的臨床試驗。
恒瑞醫(yī)藥——SHR-7390
SHR-7390是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的一款MEK1/2抑制劑，于2016年3月在國內(nèi)獲批臨床，擬用于結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤等實體瘤的治療，目前處于II期臨床階段。
基石藥業(yè)——CS-3006
CS3006是基石藥業(yè)研發(fā)的一種高度特異性的MEK抑制劑，在臨床前體外細胞實驗和體內(nèi)動物模型中均顯示出了比已上市同類藥物更強的抗腫瘤效果，并具有與基石藥業(yè)腫瘤免疫產(chǎn)品線中其它候選藥物聯(lián)用的潛能。
璧辰醫(yī)藥——ABM-168
ABM-168是璧辰醫(yī)藥研發(fā)的一款可入腦MEK1/2抑制劑。體內(nèi)藥效研究結(jié)果表明，ABM-168單獨使用或與其他藥物聯(lián)合使用在膠質(zhì)母細胞瘤原位模型、人源黑色素瘤顱內(nèi)/心內(nèi)模型、結(jié)腸癌皮下移植模型、結(jié)腸癌原位腫瘤模型以及胰 腺癌腫瘤模型中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，能有效抑制多種RAS、RAF和NF1突變的癌細胞系的增殖，且具有優(yōu)秀的穿透血腦屏障的能力，可有效殺傷腦轉(zhuǎn)移癌細胞或惡性腦腫瘤細胞。ABM-168于去年10月獲FDA批準開啟I期臨床試驗，旨在探索ABM-168在并發(fā)腦轉(zhuǎn)移或原發(fā)性腦瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學以及初步抗腫瘤活性。
目前對于MEK抑制劑的探索取得了諸多研究成果，不過仍然存在療效不足、耐藥、難以突破血腦屏障等情況，下一步，MEK抑制劑的研發(fā)將向雙通路/多通路抑制劑、聯(lián)合用藥以及如何高效突破血腦屏障努力。相信隨著對ERK信號通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用及MEK抑制劑作用機制的研究越來越深入，同時對篩選出的化合物進行不斷優(yōu)化，未來定可以開發(fā)出理想的MEK抑制劑。
參考：
1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230508125507185.html.
2.Yu Z,Ye S,Hu G,et al.TThe RAF-MEK-ERK pathway:targeting ERK to overcome obstacles to effective cancer therapy[J].Future Med Chem,2015,7(3):269-289.doi:10.4155/fmc.14.143.
3.Mc Cubrey JA,Steelman LS,Abrams SL,et al.Emerging MEK inhibitors[J].Expert Opin Emerg Drugs,2010,15(2):203-223.doi:10.1517/14728210903282760.
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