5月11日，四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司1類新藥「注射用A166」的上市申請獲CDE受理。這意味著A166成為是科倫博泰首 個申報上市的抗體藥物偶聯(lián)藥物（ADC）。
A166是第三代HER2靶向ADC，通過蛋白酶可裂解linker將新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制劑）定點(diǎn)偶聯(lián)至HER2抗體（曲妥珠單抗）。此次申報的適應(yīng)癥為：既往經(jīng)二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽性不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
2022年ASCO大會上公布的A166治療經(jīng)過多線治療的HER2+乳腺癌患者的1期劑量擴(kuò)展研究的更新數(shù)據(jù)顯示：4.8mg/kg組客觀緩解率（ORR）為73.9%，中位PFS為12.3個月；6.0mg/kg組ORR為68.6%，中位PFS為9.4個月。
安全性方面，A166不良反應(yīng)整體可控，≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）為角膜上皮病變（34.5%）、視力模糊（22.4%）和潰瘍性角膜炎（10.3%）。不過發(fā)生眼部不良事件的患者經(jīng)用藥調(diào)整和對癥治療后，均可恢復(fù)。
HER2陽性乳腺癌治療進(jìn)展
乳腺癌是嚴(yán)重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤。據(jù)2020年WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已超過肺癌成為全球發(fā)病率最高的癌癥。HER2陽性乳腺癌是最常見的乳腺癌類型之一，約占20%～30%，具有惡性程度高、病情進(jìn)展迅速、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。
自1998年全球首 個針對乳腺癌的HER2靶向療法Herceptin獲批以來，近20年來全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)多款HER2靶向療法（詳見下表），這些HER2靶向療法顯著改善了HER2陽性乳腺癌的預(yù)后。已獲批的HER2靶向療法中包括兩款我國藥企自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，即賽普汀和愛地希，其中愛地希被批準(zhǔn)用于治療HER2過表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。已獲批的HER2靶向療法藥物類型多樣，包括小分子化藥、單抗和ADC。適應(yīng)癥上，已獲批的HER2靶向療法覆蓋了HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療和新輔助治療，以及HER2陽性晚期乳腺癌的全線治療。
全球已批準(zhǔn)的HER2靶向藥
來源：藥渡數(shù)據(jù)庫
羅氏是HER2靶向療法領(lǐng)域的大贏家，獲批藥物數(shù)量最多，且市場表現(xiàn)不錯，其中Perjeta、Kadcyla 、Herceptin和Phesgo 2022年的銷售額分別為40.87億瑞士法郎、21.42億瑞士法郎、20.8億瑞士法郎和7.04億瑞士法郎。
療效上，目前進(jìn)行的頭對頭研究有限，其中2021年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（ESMO）虛擬大會上公布的DESTINY-Breast03試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：在先前接受過Trastuzumab和紫杉烷治療的HER2陽性不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，Enhertu療效顯著優(yōu)于Kadcyla，在多個療效終點(diǎn)和關(guān)鍵亞組中觀察到高度且一致的顯著益處。Enhertu自2019年獲批以來，上市后銷售額迅速增長，2022全財年銷售額高達(dá)2075億日元（約15.56億美元）。
多款HER2療法進(jìn)入臨床后期，針對HER2陽性乳腺癌
目前，全球還有多款HER2靶向藥被開發(fā)用于治療HER2陽性乳腺癌，詳見下表。trastuzumab duocarmazine（SYD985）和A166進(jìn)展較快，目前已申報上市。其中SYD985由曲妥珠單抗和可切割的接頭藥物纈氨酸-瓜氨酸-seco-DUocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole（vc-seco-DUBA）組成，其治療HER2陽性、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的上市申請于2022年7月先后被FDA和EMA受理。
2021年ESMO大會上公布的SYD985 Vs醫(yī)生選擇的方案（PC）治療HER2陽性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的3期研究TULIP3結(jié)果顯示：SYD985可顯著改善HER2陽性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS，SYD985組PFS為7.0個月，PC組PFS為4.9個月。此外，接受SYD985組的總生存率（OS）呈改善趨勢，HR為0.83。
全球部分在研針對HER2陽性乳腺癌的HER2靶向藥
來源：藥渡數(shù)據(jù)庫
此外，MRG-002、Anbenitamab、FS-1502和ARX788等藥物進(jìn)展也較快，治療HER2陽性乳腺癌的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入3期階段。其中MRG-002是樂普生物開發(fā)的一款A(yù)DC，2022年ASCO會上公布的MRG002治療HER2低表達(dá)乳腺癌的2期臨床數(shù)據(jù)顯示：截至2021年12月31日，共49例經(jīng)多線治療的HER2低表達(dá)晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者數(shù)據(jù)可評估，患者整體客觀緩解率（ORR）34.7%，疾病控制率（DCR）為75.5%。MRG-002安全性比較好，初步臨床數(shù)據(jù)沒有報告相關(guān)間質(zhì)性肺炎或眼部疾病等嚴(yán)重不良反，而Enhertu、Kadcyla都有概率出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎這一嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
Anbenitamab
Anbenitamab（KN026）是康寧杰瑞自主研發(fā)的新型HER2 靶向雙特異性抗體，具有良好的耐受性和安全性，在多項(xiàng)臨床研究中顯示出了對HER2陽性乳腺癌顯著的抗腫瘤活性。2022年SABCS上公布的KN026聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的2期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：客觀緩解率（ORR）為76.4% ，中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為24.0個月，疾病控制率（DCR）為100%。2023年5月，KN026聯(lián)合注射用多西他賽（白蛋白結(jié)合型）一線治療HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的3期注冊臨床試驗(yàn)申請獲CDE批準(zhǔn)。
FS-1502
FS-1502是復(fù)星醫(yī)藥自Legochem Biosciences引進(jìn)的一款HER2靶向ADC，通過可切割的β-葡萄糖醛酸酯linker與抗有絲分裂藥物MMAF連接，擬主要用于HER2陽性的晚期乳腺癌和/或晚期惡性實(shí)體瘤的治療。臨床前結(jié)果表明，F(xiàn)S-1502具有良好的抗腫瘤活性。目前，該藥正在國內(nèi)進(jìn)行一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照3期臨床研究，旨在比較 FS-1502 和Kadcyla在HER2 陽性不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。
ARX788
ARX788是浙江醫(yī)藥和Ambrx聯(lián)合開發(fā)的HER2靶向ADC。已公布的全球單臂2期臨床試驗(yàn)ACE-Breast-03結(jié)果顯示：在既往接受過Kadcyla治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隊(duì)列中，ARX788具有可控的 AE 特征，并表現(xiàn)出具有前景的臨床療效（確認(rèn)ORR 57%；DCR 100%）。
SHR-A1811
SHR-A1811是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的HER2靶點(diǎn)ADC，今年2月被CDE納入突破性治療品種，用于治療HER2低表達(dá)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及HER2陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
總 結(jié)
歷經(jīng)20多年發(fā)展，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)HER2靶向療法在輔助、新輔助、晚期一線及后線治療中均可為HER2陽性乳腺癌患者帶來顯著獲益，抗HER2治療幾乎全程貫穿HER2陽性乳腺癌患者的治療過程。
目前，全球已批準(zhǔn)多款治療HER2陽性乳腺癌的HER2靶向藥，但仍有更多新型HER2靶向藥在研發(fā)路上。我國藥企也積極布局HER2靶點(diǎn)，其中科倫博泰已率先遞交治療HER2陽性乳腺癌的適應(yīng)癥上市申請。此外，在研HER2靶向藥類型多樣，除了化藥、ADC、單抗，還涉及雙特異性抗體，如康寧杰瑞的Anbenitamab。期待未來有更多新型HER2靶向藥獲批上市，造福眾多HER2陽性乳腺癌患者。
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