繼新冠、甲流之后，近日全國多地醫(yī)院兒科門診出現(xiàn)呼吸道合胞病毒（RSV）感染增多的情況。不少家長在社交媒體上分享孩子感染RSV的過程，感嘆RSV來勢洶洶。

       呼吸道合胞病毒（RSV）是一種常見的通過空氣傳播的RNA呼吸道病毒，通過口鼻吸入進(jìn)入氣管和肺部，侵入上皮細(xì)胞導(dǎo)致氣道損傷，分泌呼吸道粘液阻塞管腔，引起呼吸困難。

       RSV易感人群是兒童、老年人和免疫功能受損的成年人，超過90%的兒童在兩歲之前都會(huì)感染RSV。RSV感染是全球5歲以下兒童因病毒感染而住院及死亡的首要因素。

       據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2020年全球約有3500萬5歲以下兒童感染RSV，其中中國兒童患者有300萬人。全球每年有多達(dá)15萬人死于RSV感染。

       3款RSV藥品上市，

       臨床需求遠(yuǎn)未滿足

       目前，全球獲批預(yù)防/治療RSV的疫 苗藥物不多，分別為阿斯利康/Sobi的Synagis（palivizumab）、阿斯利康/賽諾菲的Beyfortus（nirsevimab）和葛蘭素史克（GSK）的Arexvy（RSVPreF3 OA/GSK3844766A）。

       其中Synagis和Beyfortus由阿斯利康開發(fā)。2017年3月，阿斯利康與賽諾菲簽署一項(xiàng)協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化Beyfortus。2018年11月，阿斯利康同意將Synagis在美權(quán)益連同130名相關(guān)職員打包讓渡給Sobi，由Sobi全權(quán)負(fù)責(zé)商業(yè)化，同時(shí)授權(quán)Sobi共擔(dān)Beyfortus在美損益。

       • Synagis（阿斯利康/Sobi）

       Synagis是一款抗RSV病毒F蛋白人源化IgG1κ單抗，1998年6月被批準(zhǔn)用于支氣管肺發(fā)育異常的嬰幼兒、早產(chǎn)嬰幼兒和血液動(dòng)力學(xué)異常的先心病兒童，預(yù)防下呼吸道RSV感染。

       不過，Synagis只能提供一個(gè)月的保護(hù)，需要注射5次才能覆蓋一個(gè)典型的RSV流行季。

       • Beyfortus（阿斯利康/賽諾菲）

       Beyfortus是阿斯利康開發(fā)的一款長效單克隆抗體，通過結(jié)合表達(dá)于病毒粒子和受染細(xì)胞表面的RSV融合（F）蛋白達(dá)到中和RSV的目的，用于預(yù)防由RSV引起的下呼吸道疾病。

       2022年11月，Beyfortus獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，作為單劑量被動(dòng)免疫療法，用于所有新生兒和嬰兒，在其第一個(gè)RSV季節(jié)，預(yù)防RSV下呼吸道疾?。↙RTI）。Beyfortus專為所有嬰兒設(shè)計(jì)，只需給予單劑量肌肉注射，就能夠從出生直至第一個(gè)RSV季節(jié)結(jié)束，全程提供持續(xù)的預(yù)防RSV疾病作用。近日，該藥在國內(nèi)的上市申請被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。

       • Arexvy（葛蘭素史克）

       Arexvy是由RSV融合前F糖蛋白（RSVPreF3，是RSV病毒進(jìn)入人體細(xì)胞所需）與GSK專有的AS01佐劑組合而成，2023年5月被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防60歲及以上人群因感染RSV引發(fā)的下呼吸道疾病（LRTD），成為全球首 款獲批用于老年人的RSV疫 苗。

       已公布的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：接種Arexvy疫 苗將發(fā)生RSV相關(guān)LRTD（下呼吸道疾?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)降低了82.6%，并將發(fā)生嚴(yán)重RSV相關(guān)LRTD的風(fēng)險(xiǎn)降低了94.1%。

       多款RSV產(chǎn)品在研進(jìn)入3期臨床，

       愛司韋、PF-06928316即將出線

       據(jù)灼識(shí)咨詢研究數(shù)據(jù)，RSV藥物全球整體市場規(guī)模（包括治療藥物及預(yù)防藥物）預(yù)計(jì)將從2020年的18億美元增長至2030年的128億美元，年復(fù)合增長率達(dá)到21.4%。其中針對兒童的RSV藥物預(yù)計(jì)將從2020年的18億美元增至2030年的117億美元，將占全球RSV藥物市場的91.1%。

       鑒于龐大的市場規(guī)模，越來越多的藥企涉足RSV賽道。除了上述產(chǎn)品，目前全球有多款在研RSV產(chǎn)品（詳見下表），在研RSV產(chǎn)品主要是預(yù)防性疫 苗。

       全球在研RSV產(chǎn)品（部分）

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       在研RSV產(chǎn)品中，愛司韋和PF-06928316進(jìn)展較快，目前已遞交上市申請。

       GSK-3888550A、mRNA-1345、MVA-BN RSV和ResVax等已進(jìn)入3期臨床。其中GSK開發(fā)的GSK-3888550A是一款RSV母體疫 苗，與已獲批的RSV老年疫 苗Arexvy一樣含有重組亞單位融合前RSV抗原（RSVPreF3），該抗原可觸發(fā)所需的免疫應(yīng)答。2022年2月，評(píng)估單劑量GSK3888550A肌肉注射免疫18-49歲健康狀況良好的孕婦，以預(yù)防新生兒RSV相關(guān)下呼吸道感染（LRTI）的有效性的3期雙盲試驗(yàn)暫?；颊呷虢M和接種。

       • 愛司韋（齊瑞索韋/ziresovir）

       愛司韋是一款全新的RSV融合蛋白小分子抑制劑，是全球首 個(gè)成功完成3期注冊臨床試驗(yàn)的RSV抗病毒 藥物，同時(shí)也是首 個(gè)在中國發(fā)現(xiàn)、開發(fā)，并拓展到全球的兒童創(chuàng)新藥，也是首 個(gè)獲國家藥品監(jiān)督管理局“突破性治療品種”認(rèn)定的非腫瘤創(chuàng)新藥。

       已完成的3期注冊臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：愛司韋起效迅速，在治療第3天，與安慰劑組相比，其臨床癥狀評(píng)分改善提高了30%（p=0.002）。在RSV的重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群6個(gè)月以下的嬰幼兒中，愛司韋表現(xiàn)出更顯著的臨床獲益：與安慰劑組相比，其臨床癥狀評(píng)分的改善提高了55%（p<0.001）。而且，在因RSV感染的重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者中，愛司韋顯示出顯著縮短ICU治療時(shí)間的臨床獲益：愛司韋組ICU平均治療時(shí)間為3天，安慰劑組為8天（p=0.05）。同時(shí)愛司韋具有顯著的抗病毒效果：愛司韋組在治療第5天的患者的病毒載量與安慰劑組相比降低了77%（p=0.006）；并且，在整個(gè)治療期間，愛司韋組較安慰劑組的病毒載量顯著降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

       治療后6個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)顯示，接受愛司韋治療的6個(gè)月及以下嬰幼兒再發(fā)喘息明顯少于安慰劑組（9.0%vs.26.3%；p=0.02）。此外，AirFLO研究顯示了愛司韋在嬰幼兒患者中的良好安全性與耐受性。

       2022年12月CDE受理其新藥上市申請，并將該申請納入優(yōu)先審評(píng)程序，適應(yīng)癥為2歲及以上RSV感染兒童患者的治療。

       • PF-06928316（RSVpreF）

       PF-06928316（RSVpreF）是輝瑞根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）所建立的RSV融合前F蛋白晶體結(jié)構(gòu)所制造，由兩種preF蛋白組成，可優(yōu)化對RSV A和B株的保護(hù)。2022年12月，F(xiàn)DA受理PF-06928316的上市申請，用于預(yù)防60歲及以上人群出現(xiàn)由RSV引起的下呼吸道疾?。∕A-LRTI），同時(shí)授予該申請優(yōu)先審查。2023年2月，F(xiàn)DA再次授予PF-06928316優(yōu)先審評(píng)資格，通過懷孕婦女產(chǎn)生主動(dòng)免疫，進(jìn)而預(yù)防自出生起至六個(gè)月大的嬰兒出現(xiàn)RSV引起的MA-LRTI，PDUFA日期為2023年8月。

       • mRNA-1345

       mRNA-1345是一種針對RSV的疫 苗，編碼一種融合前F糖蛋白，與融合后狀態(tài)相比，融合前F糖蛋白可誘導(dǎo)更高的中和抗體反應(yīng)。mRNA-1345使用了與Moderna COVID-19 mRNA疫 苗相同的脂質(zhì)納米粒（LNP），并含有優(yōu)化的蛋白質(zhì)和密碼子序列。

       mRNA-1345曾被FDA授予快速通道資格，用于預(yù)防60歲以上成人罹患RSV相關(guān)下呼吸道疾病。2023年1月，Moderna宣布mRNA-1345的3期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)，mRNA-1345預(yù)防60歲及以上RSV相關(guān)下呼吸道疾病的效力達(dá)到83.7%，且安全性良好。Moderna計(jì)劃于今年上半年向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交許可申請。

       • MVA-BN RSV

       MVA-BN RSV是Bavarian Nordic開發(fā)的一款候選疫 苗，基于公司MVA-BN平臺(tái)開發(fā)，用于預(yù)防老年人RSV感染，采用了五種不同的RSV抗原，以刺激身體對A、B RSV亞型的廣泛免疫反應(yīng)。此前的2期臨床試驗(yàn)表明，該MVA-BN RSV在預(yù)防有癥狀的RSV感染方面顯示出高達(dá)79%的疫 苗效力。

       2022年3月，優(yōu)銳醫(yī)藥與Bavarian Nordic公司超2億美元的合作，獲得MVA-BN RSV在中國、韓國和部分東南亞國家的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)。2022年11月，MVA-BN RSV疫 苗在國內(nèi)的3期臨床活CDE批準(zhǔn)。

       • ResVax

       ResVax是一種以磷酸鋁為佐劑的RSV融合（F）蛋白重組納米顆粒疫 苗。2019年公布的ResVax針對母體免疫的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果卻顯示：ResVax在RSV相關(guān)LRTI的主要終點(diǎn)上只有39%有效，未能達(dá)到預(yù)防醫(yī)學(xué)上的顯著主要目的。

       不過，ResVax疫 苗在次要終點(diǎn)上展示出兩個(gè)亮點(diǎn)，一是顯著降低了RSV相關(guān)住院人數(shù)，二是降低了嚴(yán)重的RSV低氧血癥。

       • ADV110

       艾棣維欣開發(fā)的ADV110是一種針對RSV的蛋白亞單位疫 苗，由純化的RSV G蛋白亞單位作為免疫原性成份與佐劑AE011組成，可誘導(dǎo)高水平的抗G蛋白特異性抗體，針對RSV感染的中和抗體，從而減少肺部病毒載量，目前已經(jīng)進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)。

       已公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，ADV110在低劑量、高劑量，以及單次接種和兩次接種均具備良好的安全性及耐受性，并且絕大多數(shù)受試者表現(xiàn)出顯著的抗體應(yīng)答，低劑量組達(dá)到90%、高劑量組達(dá)到了100%。

       • CodaVax-RSV®

       CodaVax-RSV®是一款減毒活鼻內(nèi)RSV候選疫 苗，采用基因編輯的方式，可防止野生型回歸，加上鼻內(nèi)給藥途徑，在動(dòng)物模型中顯示的臨床前療效，具有廣泛的全身和粘膜免疫力，具有更可靠的安全性。

       2022年11月，CodaVax-RSV®被FDA授予快速通道指定。

       結(jié)     語

       RSV感染被視為全球一大公共衛(wèi)生危機(jī)，但目前已獲批的疫 苗/藥物卻寥寥可數(shù)。

       鑒于近年Beyfortus、Arexvy的獲批，以及RSV產(chǎn)品的研究進(jìn)展，RSV賽道似乎即將進(jìn)入爆發(fā)期，愛司韋、PF-06928316有望于近兩年獲批上市。

       期待未來有更多的RSV產(chǎn)品獲批上市，成為人們抗擊RSV的利器。