近日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)最新公示，由華東醫(yī)藥全資子公司中美華東申報(bào)的1類(lèi)新藥邁華替尼片納入突破性治療品種，針對(duì)適應(yīng)癥為：用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）罕見(jiàn)突變（S768I，L861Q和G719X）的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。

       邁華替尼是華東醫(yī)藥從蘇州邁泰生物引進(jìn)的第二代不可逆EGFR/HER2高效雙重抑制劑，具有高活性，高水溶性特點(diǎn)，對(duì)第一代EGFR TKIs產(chǎn)生的耐藥性有很好的治療效果。

       邁華替尼一線治療EGFR罕見(jiàn)突變非小細(xì)胞肺癌患者的2期臨床研究以 POSTER形式發(fā)表于2022年ASCO 會(huì)議，該研究旨在評(píng)估邁華替尼作為晚期罕見(jiàn)EGFR突變(G719X/S768I/L861Q) NSCLC一線治療的有效性和安全性。此次共納入21例患者(中位年齡57.6歲，男性47.62%)，其中80.95%為G719X, 33.3%為S768I, 19.05%為L(zhǎng)861Q。6例(28.57%)患者同時(shí)存在G719X和S768I突變，1例(4.76%)患者同時(shí)存在G719X和L861Q突變。截至數(shù)據(jù)截止(2022年1月6日)，中位隨訪時(shí)間為25.1個(gè)月。在21例可評(píng)估療效的患者中，ORR為85.71% (95% CI, 63.66-96.95)，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)為22.2個(gè)月(95% CI, 8.4 na)。疾病控制率(DCR)為100% (95% CI, 83.89 ~ 100.00)。中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為20.6個(gè)月(95% CI, 8.3 na)。中位總生存期(OS)未達(dá)到。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件(TRAEs)為皮疹(20例，95.24%)、腹瀉(19例，90.48%)、口炎(15例，71.43%)和pandactitis(9例，42.86%)。33.33% (n=7)的患者因不良反應(yīng)(主要是腹瀉和皮疹)而出現(xiàn)劑量減少。所有TRAEs都是可逆的，在減少劑量后保持穩(wěn)定或恢復(fù)無(wú)后遺癥。沒(méi)有患者因TRAE而停止治療或死亡。

       華東醫(yī)藥正在開(kāi)展一項(xiàng)隨機(jī)、平行、雙盲雙模擬、多中心的3期臨床，探索邁華替尼對(duì)比吉非替尼一線治療EGFR敏感突變的晚期非鱗狀NSCLC的安全性和有效性。邁華替尼片已經(jīng)于2021年6月完成3期臨床末例受試者入組，目前正在進(jìn)行PFS事件數(shù)隨訪，預(yù)計(jì)2023年第二季度獲得3期研究PFS事件數(shù)后開(kāi)展上市申報(bào)工作。

       EGFR罕見(jiàn)突變 ：G719X、S768I和L861Q

       在NSCLC患者中，EGFR突變是最常見(jiàn)的基因突變之一。其中19外顯子缺失（Exon19 del）和21外顯子 L858R（Exon21 L858R）突變約占所有突變類(lèi)型的80%-90%，稱為經(jīng)典突變，對(duì)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）敏感，用TKI治療相比傳統(tǒng)化療有更長(zhǎng)的PFS。

       但約有10%的EGFR突變NSCLC患者具有罕見(jiàn)突變，如：G719X、S768I和L861Q。18外顯子G719X（包括G719S、G719A、G719C和G719D替換）、20外顯子S768I和21外顯子L861Q突變。這些突變分別占NSCLC中所有EGFR突變的3%、1%和1%。相比經(jīng)典突變，罕見(jiàn)突變的總生存期更短，TKI緩解率更低。因此，這部分患者仍然存在未被滿足的治療需求。臨床前研究表明，對(duì)于主要的非經(jīng)典突變，二代和三代EGFR TKIs比一代EGFR TKIs更敏感。

       阿法替尼和奧希替尼被NCCN推薦

       LUX-Lung2、3和6試驗(yàn)的罕見(jiàn)突變隊(duì)列分析表明：在75例接受阿法替尼治療的EGFR罕見(jiàn)突變患者中，G719X（n=18）、L861Q（n=16）和S768I（n=8）患者的客觀緩解率（ORR）分別為78%、56%和100%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為13.8、8.2和14.7個(gè)月。

       基于此研究，2018年1月16日，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)阿法替尼用于轉(zhuǎn)移患者的一線治療NSCLC，用于腫瘤具有非耐藥性罕見(jiàn)EGFR突變(L861Q、G719X和/或S768I)的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療，擴(kuò)大了阿法替尼對(duì)非耐藥性EGFR突變的使用范圍。

       一項(xiàng)韓國(guó)研究者開(kāi)展的II期臨床研究評(píng)估36例罕見(jiàn)EGFR突變患者接受奧希替尼治療療效。36例患者中，53%的患者是G719X突變，25%是L861Q突變，22%是S768I突變，1例L747S突變，1例S720A突變，1例18外顯子的缺失，1例20號(hào)外顯子的插入性突變。

       36例罕見(jiàn)突變患者接受奧希替尼治療后，有效率ORR為50%，疾病控制率DCR為89%。中位療效持續(xù)時(shí)間DOR是11.2個(gè)月，最長(zhǎng)的一位患者療效持續(xù)了31個(gè)月。78%的患者出現(xiàn)了腫瘤的縮小。

       最新NCCN指南中，將約占EGFR 10%的S768I、L861Q及G719X等少見(jiàn)突變的治療寫(xiě)入指南。一線治療中，如果檢測(cè)到這些突變，優(yōu)先選擇阿法替尼或奧希替尼，其次可選擇厄洛替尼，吉非替尼或達(dá)可替尼。

       2022 v1版NCCN指南關(guān)于EGFR S768I/G719X/L861突變

       國(guó)產(chǎn)新藥挑戰(zhàn)EGFR （G719X、S768I和L861Q）罕見(jiàn)突變

       除了此次納入突破性治療的邁華替尼，國(guó)內(nèi)還有一款針對(duì)EGFR （G719X、S768I和L861Q）突變的藥物處于II期臨床-馬來(lái)酸蘇特替尼。

       蘇特替尼是蘇州韜略生物研發(fā)的一款專(zhuān)門(mén)針對(duì)罕見(jiàn)、難治EGFR突變的國(guó)產(chǎn)二代EGFR-TKI，是阿法替尼的同類(lèi)藥。這款藥物在多種對(duì)現(xiàn)有的1~3代EGFR抑制劑不敏感的突變，如EGFR L861Q、G719X及S768I突變的治療中，有一定的潛力。

       在蘇特替尼的 IIa 期臨床試驗(yàn)中，針對(duì)攜帶非耐藥性EGFR非經(jīng)典突變(L861Q、G719X和/或S768I)的非小細(xì)胞肺癌，患者每天一次口服 80 毫克蘇特替尼進(jìn)行治療后，實(shí)現(xiàn) ORR 約 92.9%，初步展現(xiàn)出良好的有效性。次要療效指標(biāo)試驗(yàn)數(shù)據(jù)方面，截至 2021 年 12 月 31 日，疾病控制率（DCR）為 100%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為 12.0 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為 12.8 個(gè)月。

       蘇特替尼分別于2021年8月和2021年6月分別在中美兩地獲批開(kāi)展針對(duì)攜帶非耐藥性EGFR非經(jīng)典突變(L861Q、G719X和/或S768I)的非小細(xì)胞肺癌的IIb期單臂關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。目前蘇特替尼針對(duì)EGFR罕見(jiàn)突變的國(guó)內(nèi)關(guān)鍵IIb期臨床正在進(jìn)行中，如果取得陽(yáng)性結(jié)果，蘇特替尼極有可能通過(guò)該單臂試驗(yàn)結(jié)果獲得有條件上市，后續(xù)再開(kāi)展確證性臨床試驗(yàn)。另外，蘇特替尼用于治療攜帶非耐藥性EGFR非經(jīng)典突變(E709A、E709K、R776H、G724S、G779F等)或經(jīng)第三代EGFR抑制劑一線治療后產(chǎn)生的耐藥性EGFR非經(jīng)典突變(Ex19del-C797S、Ex19del-G796S、Ex19del-L792H、Ex19del-T854I、Ex19del-G724S、L858R-C797S、L858R-L792H、L858R-T854S等)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的II期單臂關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)也于2022年3月獲得FDA批準(zhǔn)開(kāi)展。

       結(jié)語(yǔ)

       EGFR （G719X、S768I和L861Q）等罕見(jiàn)突變NSCLC雖然占比較低，但存在未被滿足的臨床需求。目前全球只有阿法替尼這一款藥物獲批用于這類(lèi)EGFR突變NSCLC，期待更多藥企布局入場(chǎng)布局這一領(lǐng)域，打破EGFR罕見(jiàn)突變NSCLC患者少藥可用的局面。

       參考來(lái)源：

       1. CDE官網(wǎng)

       2. 江蘇韜略生物招股書(shū)

       3. 華東醫(yī)藥順利發(fā)布2023一季報(bào). Retrieved Apr 20，2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/-DQ8kY0ABvOYfWcibXod1w

       4. Yang JC, Sequist LV, Geater SL, et al. (2015) Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol. 16:830-838.