自2011年全球首 個JAK抑制劑磷酸蘆可替尼問世，十多年來，JAK抑制劑的數(shù)量呈爆發(fā)式增長，發(fā)展到如今已經有不少藥物上市，并在自身免疫疾病和腫瘤領域占有一席之地。

       與JAK抑制劑全球市場的高速擴增相比，國內市場尚在萌芽階段。目前國內JAK抑制劑市場均是進口藥的天下，不過，在一眾藥企熱火朝天的角逐中，首 個國產JAK抑制劑呼之欲出。

       杰克替尼突圍

       2023年5月16日，澤璟制藥官網宣布其自主研發(fā)的1類新藥鹽酸杰克替尼片治療骨髓纖維化的三項臨床研究成果入選2023年第28屆歐洲血液學協(xié)會（EHA）年會，且研究成果相關的臨床試驗數(shù)據(jù)摘要已在大會官網公布，毋庸置疑，這是對杰克替尼在骨髓纖維化疾病領域研究的巨大肯定。

       圖片來源：澤璟制藥官網

       就在去年10月，澤璟制藥提交的杰克替尼片治療中、高危骨髓纖維化適應癥的NDA申請剛獲NMPA受理，杰克替尼片在國產JAK抑制劑賽道跑出了加速度，力壓恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼，成為第一個提交NDA的國產JAK抑制劑類創(chuàng)新藥物。

       我們知道杰克替尼對Janus激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用，且對JAK2和TYK2的抑制作用最強。另外，杰克替尼還可通過抑制激活素受體1（ACVR1）活性，降低鐵調素轉錄，改善鐵代謝失衡，增加血紅蛋白，降低骨髓纖維化患者貧血發(fā)生率和減少輸血依賴。

       此次入選EHA年會和去年獲NMPA批準上市的適應癥如出一轍，由此可見骨髓纖維化適應癥將成為杰克替尼大展身手的領域。

       目前在全球范圍內，治療中、高危骨髓纖維化的靶向藥物只有4款，而已在國內上市的骨髓纖維化藥物僅有進口藥物泛JAK抑制劑蘆可替尼。根據(jù)澤璟制藥已披露的II期臨床數(shù)據(jù)，杰克替尼在治療中高危骨髓纖維化的療效與安全性相比蘆可替尼具有優(yōu)勢。

       杰克替尼與蘆可替尼治療中高危MF數(shù)據(jù)

       （非頭對頭對比）

       圖片來源：澤璟制藥公司公告

       在我國針對蘆可替尼不耐受的骨髓纖維化患者尚無有效的治療藥物，杰克替尼是首 個針對該適應癥開展臨床試驗的藥物，且針對蘆可替尼不耐受的中高危骨髓纖維化患者人群表現(xiàn)出優(yōu)異療效，有望為患者提供新的治療選擇。

       據(jù)悉，2021年蘆可替尼全球銷售額約為35億美元，2022年，銷售額達繼續(xù)提升至39.70億美元。據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，中國骨髓纖維化藥物市場規(guī)模在2020年為17.3億元，預計到2025年和2030年藥物市場規(guī)模增長至29.3億元和33億元。

       顯然，杰克替尼押注的骨髓纖維化適應癥，未來發(fā)展空間和潛力巨大，澤璟制藥在杰克替尼的首 發(fā)適應癥布局上算是“押對寶”，差異化適應癥的布局，有助于杰克替尼迅速達到上市目標并獲得EHA青睞。

       “雙面神”JAK抑制劑

       Janus激酶（JAK）家族是一類與細胞因子受體組成性相關的非受體酪氨酸激酶家族。JAK家族有4個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2廣泛分布在各種組織和細胞中，JAK3主要位于骨髓細胞、胸腺細胞、NK細胞及活化的B細胞和T細胞中。

       基于它們的特異性分布及功能特點，目前JAK1已成為免疫、炎癥和腫瘤等領域的新型靶點；JAK2已成為血液系統(tǒng)相關疾病治療和預防的作用靶點；JAK3已成為治療自身免疫性疾病的熱門靶標。

       JAK抑制劑作用機制

       圖源：參考來源5

       JAK與多種疾病密切相關，尤其 JAK1 亞型為多條通路的共同核心，在 JAK 家族成員中，JAK1 是唯一可以與所有 三種 JAK 形成異二聚體的亞型，JAK1 功能障礙可導致嚴重的炎癥、自身免疫性疾病等， 因此近年來 JAK1 尤其受到廣泛關注。

       自全球第 一款JAK抑制劑蘆可替尼上市至今十幾年的時間，JAK抑制劑經歷了更新迭代，如今上市藥物是一代和二代JAK抑制劑共存。

       第一代的JAK抑制劑是泛JAK抑制劑，治療領域廣闊，但寬泛的JAK家族結合也帶來毒 性問題。由于JAK家族介導多種細胞因子的信號傳導，不同的受體與不同的JAK相關，例如JAK2的錯誤抑制會導致血小板減少和貧血，JAK3錯誤抑制可能會導致T細胞、B細胞缺乏活性，從而引發(fā)免疫缺陷、感染和貧血等不良反應，這也是第一代JAK抑制劑最大的安全隱患，也因為安全性一直被市場詬病。

       為了降低毒副作用，具有高選擇性的第二代抑制劑應運而生。第二代JAK抑制為高選擇性JAK1抑制劑，提高了對特定JAK激酶亞型的選擇性抑制，避免由于抑制其他亞型激酶帶來的毒副作用，相比第一代產品具有高效低毒特點，心血管風險、感染風險等均顯著降低，有望極大緩解安全性難題。

       競爭與未來

       全球已有多款JAK抑制劑獲批，可分為泛JAK 抑制劑和特異性JAK1 抑制劑兩類。憑借優(yōu)異的治療潛力，JAK1已成為新藥研發(fā)的熱門靶點。

       從2018年開始，JAK抑制劑獲批進入爆發(fā)期。目前全球已有11款JAK藥物獲批，根據(jù)藥物針對靶點的選擇性，可分為兩類，分別為選擇性較低、結合譜較廣的第一代泛JAK抑制劑和特異性結合 JAK1。一代JAK抑制劑包括蘆可替尼、托法替布、巴瑞替尼等；另外，具有特異性結合JAK1的第二代抑制劑，包括烏帕替尼、阿布昔替尼等。

       全球獲批上市的一代及二代JAK1 抑制劑

       圖片來源：藥智網

       據(jù)統(tǒng)計，從用藥結構上看，目前第一代泛JAK抑制劑仍占據(jù)主流治療地位，市場份額約70%。但隨著二代JAK1抑制劑的崛起，一代JAK抑制劑整體增長逐漸疲軟甚至下滑，2022年，除蘆可替尼維持10%以上增速外，托法替布、巴瑞替尼銷售額分別同比-26.8%、-25.5%。

       與之相反，第二代JAK1抑制劑市場份額快速上升，據(jù)艾伯維財報，首 個產品烏帕替尼于2019年獲批以來高速放量，2022年銷售額25.2億美元，同比+52.8%。

       根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2019年全球JAK抑制劑市場規(guī)模約為55億美元，預計到2024年和2030年將快速增長至192億美元和305億美元。根據(jù)各企業(yè)年報數(shù)據(jù)，2022年JAK抑制劑全球銷售額約100億美元，在2021年90億美元的市場份額基礎上持續(xù)高速增長。

       自2017年蘆可替尼落地中國，先后有五款進口JAK抑制劑在國內上市。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2019年JAK抑制劑國內銷售額約為4億元人民幣，預計到2024年和2030年將快速增長至100億元人民幣和481億元人民幣。

       有“錢景”的賽道，藥企們趨之若鶩，目前國內JAK抑制劑的研發(fā)如火如荼。顯而易見，杰克替尼走在了賽道最前端，緊隨其后就是恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼，目前已經完成 III 期臨床；安斯泰來的吡西替尼已進入III期臨床；此外還有迪哲醫(yī)藥、先聲藥業(yè)等諸多企業(yè)的JAK抑制劑已經進入臨床II期，賽道擁擠，競爭日益激烈。

       國內JAK抑制劑臨床研發(fā)格局

       （II 期臨床及以上產品）

       圖片來源：中信證券研究部

       值得一提的是，杰克替尼雖然是第一代的泛JAK抑制劑，但是縱觀一眾在研企業(yè)的JAK抑制劑的適應癥，杰克替尼的骨髓纖維化適應癥如同“一屆清流”，即使從長期來看，第二代JAK1抑制劑有望逐漸取代第一代產品；即使恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼已于2022年11月完成III 期臨床，成為本土全部自免領域首 個獲得關鍵III期研究成功的JAK1抑制劑（但是獲批適應癥是：特異性皮炎），杰克替尼依舊保留有富余的競爭優(yōu)勢。

       況且，除了骨髓纖維化適應癥，杰克替尼還開展了多個免疫炎癥性疾病和纖維化疾病的臨床研究，包括重癥斑禿（III期）、中重度特應性皮炎（III期）、強直性脊柱炎（II期）、特發(fā)性肺纖維化（II期）、移植物抗宿主?。↖I期）及中重度斑塊狀銀屑?。↖I期）等，臨床研究穩(wěn)步推進。

       結 語

       近年來，在眾多靶向療法的研發(fā)中，JAK逐漸是全球最熱門的靶點之一。隨著杰克替尼的申報及研究不斷取得突破，國內熱鬧的JAK賽道將進入高潮，而杰克替尼成為國產JAK抑制劑的“破題之作”指日可待。

       參考資料：

       1. 澤璟制藥官網、招股書

       2. 《JAK1 抑制劑迭代上市，立足自免藍海市場》中信證券，2023年5月10日

       3. 《杰克替尼上市申請獲受理，JAK 抑制劑再引關注》國盛證券，2022年10月23日

       4. 《一文掌握JAK抑制劑研發(fā)進展》博藥，2023年4月15日

       5. 《同賽道JAK抑制劑屢遭安全性問題，輝瑞、艾伯維、禮來...誰能率先破局?》，新浪醫(yī)藥新聞，2021年9月9日