近日，美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）年會(huì)以海報(bào)形式公布了葛蘭素史克（GSK）旗下生物制劑美泊利珠單抗（商品名：新可來®）中國III期隨機(jī)對照試驗(yàn)（201536；NCT03562195）積極結(jié)果。該試驗(yàn)評價(jià)了美泊利珠單抗在中國重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者中的有效性和安全性。結(jié)果表明，美泊利珠單抗可顯著降低哮喘急性發(fā)作率，改善患者生活質(zhì)量評分，并提高肺功能。

       “既往研究發(fā)現(xiàn)，在支氣管哮喘患者中，嗜酸性粒細(xì)胞炎癥表型約占三分之二，哮喘患者血嗜酸性粒細(xì)胞增高與細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-5（IL-5）密切相關(guān)。美泊利珠單抗靶向結(jié)合IL-5，阻斷IL-5與其受體在嗜酸性粒細(xì)胞表面的結(jié)合，能夠持續(xù)降低重度哮喘患者血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量至正常水平，減少嗜酸性粒細(xì)胞所介導(dǎo)的炎癥和組織損傷，改善哮喘癥狀并減少急性發(fā)作，且對機(jī)體免疫系統(tǒng)的其他影響較小。這項(xiàng)在中國完成的III期隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)令人鼓舞，作為一種聯(lián)合維持療法，美泊利珠單抗有望為中國重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者帶來新的治療選擇。”廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、國家呼吸醫(yī)學(xué)中心、廣州呼吸健康研究院陳如沖教授表示。

       “我們很高興看到美泊利珠單抗能夠持續(xù)和顯著降低重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的急性發(fā)作率，并且提升患者生活質(zhì)量和肺功能。作為全球首 個(gè)獲批上市的靶向IL-5單克隆抗體生物制劑，美泊利珠單抗已被全球哮喘防治倡議（GINA）[1]和《中國支氣管哮喘防治指南（2020年版）》推薦用于重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者[2]。我們期待在不久的將來，美泊利珠單抗能夠滿足更多中國哮喘患者的未盡之需。”副總裁、GSK中國醫(yī)學(xué)事務(wù)負(fù)責(zé)人Pauline Ng博士表示。

       這項(xiàng)為期52周治療期的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行分組III期隨機(jī)對照試驗(yàn)采取了與全球關(guān)鍵性III期研究MEA115588相似的研究設(shè)計(jì)。在意向治療人群中，與安慰劑組在第52周時(shí)相比，美泊利珠單抗顯著降低哮喘急性發(fā)作率65%（發(fā)生率比值＜1的后驗(yàn)概率：＞0.999，p＜0.001），顯著延長首次發(fā)生哮喘急性發(fā)作的時(shí)間（p＜0.001），顯著降低需要住院治療/急診科就診的哮喘急性發(fā)作率70%（p=0.012）。同時(shí)，美泊利珠單抗組的圣喬治呼吸問卷評分較基線的平均降幅更大（均差值-7.1，p=0.001），支氣管擴(kuò)張劑給藥前一秒用力呼氣量較基線的增長幅度更大（均值差137.1ml，p=0.006）。在安全性方面，美泊利珠單抗組與安慰劑組在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、心電圖或生命體征方面均未見顯著差異，觀察到的不良事件發(fā)生情況也與已知的安全性特征一致。

       美泊利珠單抗已在多個(gè)國家或地區(qū)獲批用于治療重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘。目前，中國國家藥品監(jiān)督管理局已正式受理美泊利珠單抗重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘適應(yīng)癥注冊申請[3]。如果獲得批準(zhǔn)，美泊利珠單抗將成為中國首 個(gè)針對成人和青少年重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者的靶向IL-5單克隆抗體生物制劑。

       * 美泊利珠單抗重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘適應(yīng)癥尚未在中國獲批，GSK不建議任何未獲批藥物或適應(yīng)癥的使用

       關(guān)于201536；NCT03562195臨床研究

       這是一項(xiàng)在中國開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行分組的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)。入組受試者患有SEA（入組時(shí)BEC≥150個(gè)細(xì)胞/μL 或 過去12個(gè)月內(nèi)≥300個(gè)細(xì)胞/μL），年齡≥12歲，持續(xù)使用吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）治療（≥500 μg/天丙酸氟替卡松或等效劑量），聯(lián)合至少1種控制藥物，且既往有≥2次哮喘急性發(fā)作史。

       受試者經(jīng)過1~4周的導(dǎo)入期后，按1:1隨機(jī)分配至兩組隊(duì)列：美泊利珠單抗100 mg組或安慰劑組，經(jīng)皮下注射（SC）給藥，每4周一次，連續(xù)52周，外加常規(guī)哮喘維持治療。

       在兩個(gè)隊(duì)列中，為期52周的試驗(yàn)結(jié)果如下：

       • 與安慰劑組相比，美泊利珠單抗顯著降低哮喘急性發(fā)作率（CSE） 65%（發(fā)生率比值<1的后驗(yàn)概率:>0.999，p＜0.001），顯著延長首次發(fā)生CSE的時(shí)間（p<0.001），同時(shí)顯著降低需要住院治療/ED就診的CSE 70%（p=0.012）；

       • 與安慰劑組相比，美泊利珠單抗顯著改善患者生活質(zhì)量，SGRQ評分較基線的平均降幅更大（均值差-7.1, p=0.001），提高肺功能，支氣管擴(kuò)張劑給藥前FEV1較基線的增加幅度也更大（均值差 137.1ml，p=0.006）；

       • 135例（90.6%）美泊利珠單抗組和146例（96.7%）安慰劑組受試者在治療期間發(fā)生不良事件；其中最常見的不良事件為感染類疾?。∕edDRA系統(tǒng)器官分類；美泊利珠單抗組n=107[71.8%]，安慰劑組n=112[74.2%]）。安慰劑組出現(xiàn)了2例死亡病例；美泊利珠單抗組未見死亡病例。美泊利珠單抗組與安慰劑組在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、心電圖或生命體征方面均未見顯著差異。

       關(guān)于新可來®（通用名：美泊利珠單抗注射液）

       作為全球首 個(gè)獲批上市的靶向人抗白介素-5（IL-5）單克隆抗體生物制劑，新可來®于2015年在美國獲批用于治療重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘。新可來?通過與IL-5結(jié)合，阻斷IL-5與嗜酸粒細(xì)胞表面受體的結(jié)合，從而使血液中嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)量降低并維持在正常水平[4]。

       新可來®已在41個(gè)臨床試驗(yàn)中對超過4000例患者、橫跨多種嗜酸性粒細(xì)胞適應(yīng)癥進(jìn)行了評估。在美國，該藥成為首 個(gè)獲批用于治療四種由嗜酸性粒細(xì)胞增多引起的炎性疾?。褐囟仁人崃＜?xì)胞性哮喘、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征和慢性鼻竇炎伴鼻息肉的藥物。截止目前，新可來®已獲美國、歐洲及其他超過25個(gè)市場批準(zhǔn)，作為一種聯(lián)合維持療法治療重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者。

       關(guān)于重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘(SEA)

       重度哮喘被定義為一種需要用高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合第二種控制藥物（和/或全身性糖皮質(zhì)激素）才能維持“控制”，或盡管采用了這種療法仍表現(xiàn)為“未控制”的哮喘[5-8]。重度哮喘患者也可根據(jù)長期口服糖皮質(zhì)激素的使用情況進(jìn)行分類。重度哮喘患者中有一亞類，其肺部炎癥是由嗜酸粒細(xì)胞（白細(xì)胞的一種）數(shù)量過多而致，這類被稱為重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者[5-8]。白介素-5（IL-5）是促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞成熟、功能活化和存活的主要細(xì)胞因子，并且為嗜酸粒細(xì)胞從骨髓遷移至肺部及其他器官提供重要信號。根據(jù)一項(xiàng)真實(shí)世界的觀察研究[9]，高達(dá)80%的重度哮喘為嗜酸粒細(xì)胞性哮喘。SEA通常癥狀控制不佳、導(dǎo)致肺功能下降、急性發(fā)作頻率高且損害患者生活質(zhì)量，因此該疾病具有較高的疾病負(fù)擔(dān)。我國尚無任何治療SEA的生物藥。因此，亟需一種既有效又耐受性良好的療法，從而為患者提供更優(yōu)化的治療方案，減輕SEA患者的疾病負(fù)擔(dān)。

       關(guān)于GSK

       葛蘭素史克（GSK）是一家以“匯聚科學(xué)、技術(shù)與人才，合力超越，共克疾病”為使命的全球生物醫(yī)藥公司。

       參考文獻(xiàn)

       Global Initiative For Asthma, Global Stratrgy For Asthma Managemnet and Prevention, 2023. Available At< www.ginasthma.org> [Accessed 22 May 2023]

       China Asthma Guideline 2020 支氣管哮喘防治指南(2020年版). 中華結(jié)核和呼吸雜志, 43(12), 26

       中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng). Available At< www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d> [Accessed 22 May 2023]

       European summary of product characteristics available at https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/nucala-epar-product-information_en.pdf last accessed February 2023

       Pavord, I. D. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 2012. 380, ISSUE (9842) 651-659

       Ortega, H.G et al Mepolizumab Treatment in Patients with Severe Eosinophilic Asthma. N Engl J Med 2014; 371:1198-1207

       Bell, E.H. et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Mepolizumab in Eosinophilic Asthma. N Engl J Med 2014; 371:1189-1197. DOI: 10.1056/NEJMoa1403291

       Chupp GL, et al. Efcacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma

       Azim A, et al. Clinical evaluation of type 2 disease status in a real-world population of difficult to manage asthma using historic electronic healthcare records of blood eosinophil counts. Clin Exp Allergy. 2021 Jun;51(6):811-820.