近日，諾和諾德公布了50mg司美格魯肽（semaglutide）減重IIIa期OASIS 1研究結(jié)果 ，其原計(jì)劃于6月公布，但選擇提前公之于眾，意圖何在？令諾和諾德倍感欣喜的臨試結(jié)果，釋放出了什么信號(hào)？

       降糖藥“司美格魯肽”跨界減肥

       司美格魯肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑多肽，也是諾和諾德炙手可熱的明星產(chǎn)品，已經(jīng)展現(xiàn)出了停不下來(lái)的發(fā)展勢(shì)頭。

       先是Ozempic®在2型糖尿病領(lǐng)域呼風(fēng)喚雨，2022年收獲84億美元銷售額，隨后又開(kāi)天辟地地上市了針對(duì)2型糖尿病的口服片劑Rybelsus®（2022年銷售額17億美元），接下來(lái)治療肥胖癥的藥物Wegovy®閃亮登場(chǎng)，并在2022年實(shí)現(xiàn)了9.13億美元的收入，距離重磅炸 彈的10億門(mén)檻僅一步之遙。2023年第一季度，Wegovy®就實(shí)現(xiàn)了6.737億美元的銷售額，重磅加身毫無(wú)懸念。

       圖1. Semaglutide化學(xué)結(jié)構(gòu)以及產(chǎn)品Ozempic, Rybelsus和Wegovy

       圖片來(lái)源：STAT

       但諾和諾德并不滿足于司美格魯肽帶給他們的巨大利潤(rùn)，仍然在不斷開(kāi)發(fā)這個(gè)多肽的其它掘金潛力，包括心腦血管疾病和NASH (nonalcoholic steatohepatitis, 非酒精性脂肪性肝炎) 等適應(yīng)癥。但面對(duì)禮來(lái)的Mounjaro®（tirzepatide，替爾泊肽，GLP-1/GIP雙重受體共激動(dòng)劑）帶來(lái)的巨大壓力，諾和諾德繼續(xù)在深挖司美格魯肽在肥胖癥領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。Moujaro®此前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，并且獲批肥胖癥也將是水到渠成的事情，而且Mounjaro®表現(xiàn)出了比Wegovy®更顯著的減肥效力。

       最新的消息顯示，諾和諾德志在開(kāi)發(fā)司美格魯肽減肥藥的口服劑型，并取得了不錯(cuò)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。諾和諾德在口服糖尿病藥物Rybulses®的開(kāi)發(fā)過(guò)程中積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于滲透增強(qiáng)劑SNAC (Salcaprozate sodium，8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉) 的使用幫助他們提高了多肽原本慘不忍睹的口服生物利用度，使得口服遞送司美格魯肽的商業(yè)轉(zhuǎn)化成為可能。在這種基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)口服減肥藥便有了信心和依據(jù)。

       OASIS 1 是一項(xiàng)關(guān)于司美格魯肽的為期68周的療效和安全性試驗(yàn)，在667名伴有一種或多種合并癥的超重或者肥胖成年受試者中比較每日一次口服司美格魯肽（50mg）與安慰劑的體重管理效果。兩個(gè)治療組都與生活方式干預(yù)相結(jié)合。OASIS 1達(dá)到了其主要臨床終點(diǎn)，即口服司美格魯肽（50 mg） 相對(duì)于安慰劑組，在第68周時(shí)產(chǎn)生了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體重減輕。OASIS 1臨床主要終點(diǎn)的達(dá)到，標(biāo)志著司美格魯肽朝向口服減肥藥的目標(biāo)邁出了具有里程碑意義的一步。

       在OASIS 1試驗(yàn)中，口服司美格魯肽 (50mg) 的受試者在68周后體重減輕了17.4%，而安慰劑組只實(shí)現(xiàn)了1.8%的減重成績(jī)。此外，接受口服司美格魯肽（50mg） 的受試者中，有89.2%在68周后體重減輕了5%或更多，而安慰劑組只有24.5%能夠邁過(guò)5%的減重門(mén)檻。這樣的減重結(jié)果，與當(dāng)初2.4mg劑量Wegovy每周一次注射劑的STEP 1 試驗(yàn)結(jié)果相當(dāng)。

       此外，在OASIS 1試驗(yàn)中，口服司美格魯肽50mg安全且耐受性良好。最常見(jiàn)的不良事件仍然是胃腸道不適，絕大多數(shù)為輕度至中度，并隨著時(shí)間的推移而減少。胃腸道不良事件在劑量遞增期間最為突出。

       除了已經(jīng)實(shí)現(xiàn)臨床主要終點(diǎn)的OASIS 1試驗(yàn)之外，諾和諾德還計(jì)劃針對(duì)司美格魯肽口服減肥藥進(jìn)行一系列相關(guān)的臨床研究：

       • OASIS 2: 為期68周的療效和安全性3a期試驗(yàn)，在198名患有肥胖或超重，并伴有一種或多種合并癥的東亞（包括日本）成年人中，比較每日一次口服司美格魯肽 （50 mg）與安慰劑的減重效果。

       • OASIS 3：為期44周的療效和安全性3a期試驗(yàn)，在200名患有肥胖或超重，并伴有一種或多種合并癥的中國(guó)成年人中，比較每日一次口服司美格魯肽（50 mg）與安慰劑的減重效果。

       • OASIS 4：為期64周的療效和安全性3b期試驗(yàn)，在300名患有一種或多種合并癥的肥胖或超重成人中，比較每日一次口服司美格魯肽（25mg）與安慰劑的減重效果。

       諾和諾德預(yù)計(jì)將于2023年在美國(guó)和歐盟申請(qǐng)監(jiān)管批準(zhǔn)。值得一提的是，口服司美格魯肽50mg的全球上市取決于產(chǎn)品組合優(yōu)先順序和司美格魯肽的制造能力。

       GLP-1多肽領(lǐng)域多個(gè)重磅產(chǎn)品爭(zhēng)奇斗艷

       在市場(chǎng)表現(xiàn)方面，有分析師預(yù)測(cè)， Wegovy®在2023年的銷售額有望沖上42億美元。不過(guò)從第一季度的銷售業(yè)績(jī)，以及司美格魯肽巨大的供應(yīng)壓力，這個(gè)預(yù)測(cè)是否過(guò)于樂(lè)觀有待觀察。

       GLP-1多肽是一個(gè)孕育重磅炸 彈的領(lǐng)域，這個(gè)包括艾塞那肽（exenatide）, 利拉魯肽（liraglutide）, dulaglutide, 司美格魯肽以及最新加入的替爾泊肽的陣容，它們?cè)?022年造就了Victoza®, Saxenda®, Trulicity®, Ozempic®和Rybulses®五款重磅炸 彈。

       表1. GLP-1類多肽藥物基本情況以及2022年銷售額

       數(shù)據(jù)來(lái)源：STAT

       在肥胖癥領(lǐng)域，禮來(lái)的Mounjaro®雖然尚未獲得FDA批準(zhǔn)，但它的臨床數(shù)據(jù)比Wegovy®更加出色（圖2）。最高劑量的tirzepatide使體重下降了20.9%，是迄今為止減肥界的泰山北斗。其他制藥公司也在涌入，爭(zhēng)取在潛力巨大的肥胖癥領(lǐng)域分一杯羹。Amgen、AstraZeneca 和 Boehringer Ingelheim 都在致力于開(kāi)發(fā)更強(qiáng)效的腸促胰島素藥物，包括一些藥片而非注射劑。

       圖2. 減肥藥（包括候選藥）減重?cái)?shù)據(jù)與安慰劑對(duì)比圖

       圖片來(lái)源：STAT

       原料藥需求和價(jià)格是商業(yè)化關(guān)鍵

       作為這個(gè)行業(yè)目前的先行者，諾和諾德自然希望“先入關(guān)中者為王”，但面對(duì)眾多的追趕者，開(kāi)發(fā)口服多肽減肥藥成為了他們克敵制勝的潛在法寶。相對(duì)于注射給藥，口服的方式可能會(huì)代表著更高的患者依從度（但對(duì)于迫切減肥的人來(lái)說(shuō)，每周扎一針或許不會(huì)導(dǎo)致依從性的影響？）。

       Rybulses®的成功上市，一定程度上可以說(shuō)為口服減肥藥鋪平了道路。然而擺在諾和諾德眼前的問(wèn)題，除了順利完成臨床試驗(yàn)，達(dá)到設(shè)定的臨床終點(diǎn)之外，司美格魯肽 的供應(yīng)和價(jià)格顯得尤其突出。特別是Wegovy®和Ozempic®在2022年剛剛經(jīng)歷了嚴(yán)重的供應(yīng)鏈斷裂問(wèn)題，目前仍然處于恢復(fù)供應(yīng)的階段。

       圖3. Wegovy劑量遞增計(jì)劃

       圖片來(lái)源：Wegovy.com

       對(duì)比一下口服減肥藥與Wegovy®在劑量和給藥頻率上的差別，不難發(fā)現(xiàn)口服制劑將產(chǎn)生巨大的司美格魯肽原料藥需求。

       口服藥的臨床劑量為50mg， 每日服用；Wegovy®有5種劑量，患者由低到高地從0.25 mg的劑量開(kāi)始，每四周提升一檔劑量，直到達(dá)到最大的2.4 mg劑量（圖3）。在達(dá)到最高劑量后，每周注射一次（2.4 mg）。至于Wegovy®是否需要終身使用，諾和諾德目前表示，尚不清楚停藥后體重是否會(huì)出現(xiàn)反彈，但暗示很有可能。

       做一個(gè)簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)計(jì)算，口服制劑每天50mg，注射劑每周2.4mg，如果按照一年365天，52周的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)算，Wegovy®全年消耗原料藥124.8mg，而口服片一年需要18250mg的司美格魯肽，是前者的146倍！這對(duì)于本來(lái)就已經(jīng)捉襟見(jiàn)肘的司美格魯肽生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，無(wú)疑又是一個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)。

       圖4. 5年內(nèi)可支付Wegovy費(fèi)用的患者比例與Wegovy價(jià)格的關(guān)聯(lián)圖

       圖片來(lái)源：STAT

       除了供應(yīng)之外，價(jià)格也是一個(gè)關(guān)注點(diǎn)。Wegovy®每年產(chǎn)生的費(fèi)用（沒(méi)有醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋的情況下）為1.6w+美元，這對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，如果保險(xiǎn)不能覆蓋的話，已經(jīng)是難以承受之重了。即使成本下降到每年7500美元的合理價(jià)格，仍然只有不到1%的人可以在保險(xiǎn)系統(tǒng)可以負(fù)擔(dān)的情況下服用這種藥物（圖4）。那么司美格魯肽口服減肥藥的價(jià)格，將成為它是否能獲得商業(yè)成功的關(guān)鍵。

       結(jié) 語(yǔ)

       無(wú)論如何，實(shí)現(xiàn)口服多肽減肥藥的上市，本身就是一件值得學(xué)術(shù)界、工業(yè)界和商界等諸多領(lǐng)域共同關(guān)注的事件。隨著OASIS臨床試驗(yàn)的全面結(jié)束，以及諾和諾德本年有可能的申請(qǐng)遞交，多肽減肥藥能否迎來(lái)一個(gè)新的時(shí)代，還會(huì)有怎樣的云卷云舒花開(kāi)花落，讓我們行至水窮處，坐看云起時(shí)。

       參考資料：

       1. Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1% weight loss (17.4% if all people adhered to treatment) in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial. Novo Nordisk Company Announcement. 22. 05. 2023.

       2. Chen, E. et al. The Obesity Revolution. New weight loss drugs are changing the narrative on obesity, with a push from pharma. STAT. 05. 03. 2023.

       3. Garde, D. Novo says oral version of Ozempic leads to 15% weight loss. STAT. 22. 05. 2023.