近年來，肺癌已經(jīng)成為我國男性發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤，而在女性中，肺癌位居惡性腫瘤發(fā)病率的第二位，死亡率的第一位。ALK作為非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)的潛力靶點而被廣泛研究。第一代ALK抑制劑克唑替尼在無進(jìn)展生存期（PFS）的延長上優(yōu)于化療。在克唑替尼獲批后，色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、恩沙替尼等第二代ALK抑制劑相繼問世，但這些抑制劑造成的毒 性和耐藥性問題并沒有得到有效解決。

       2018年11月，第三代 ALK 抑制劑勞拉替尼已獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于 ALK 陽性 (ALK+) NSCLC 的一線治療。研究發(fā)現(xiàn)，勞拉替尼可有效克服 克唑替尼等ALK抑制劑的耐藥問題且具有可控的毒 性，在肺癌腦轉(zhuǎn)移療效顯著。

ALK融合致癌基因

       非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 約占肺癌的 80%，其中 ALK+ NSCLC 占 3%–7%。ALK 是一種原癌基因，它編碼主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)的間變性淋巴瘤激酶。ALK 信號在癌細(xì)胞中主要通過三種機制被激活：基因融合、基因擴增和激活點突變。2007年，日本Manabu Soda教授等人首次發(fā)現(xiàn)了ALK重排，在非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本中鑒定出了ALK與EML4的融合，EML4可以促進(jìn)ALK激酶結(jié)構(gòu)域激活，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。此外，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等多種癌癥類型中發(fā)現(xiàn)了多種 ALK 融合基因。

       在 ALK 融合中，融合基因表達(dá)進(jìn)而激活 ALK 活性，并通過 ALK 激酶結(jié)構(gòu)域的多聚化，進(jìn)一步引起細(xì)胞分化、增殖和抗細(xì)胞凋亡。ALK 可以激活MAPK、PI3K/AKT、MEK、JAK/STAT等通路（圖1）。ALK陽性患者雖然占比很低，但靶向治療后生存情況優(yōu)于其他基因突變的肺癌患者，并且可選擇藥物較多，因此也有 “鉆石突變”之稱。

圖1.ALK融合基因介導(dǎo)的信號通路

       ALK最常見的是與EML4融合，此外，ALK也可以與TFG、KLC1、SOCS5、H1P1、TPR、BIRC6等基因融合。

圖2. NSCLC中常見的ALK融合方式

       四代ALK抑制劑

       ALK+ NSCLC 是一種融合基因驅(qū)動的癌癥。從2011年克唑替尼獲批后，已有六種 ALK 靶向藥物相繼獲批用于治療晚期 ALK+ NSCLC，包括克唑替尼、阿來替尼、色瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼和勞拉替尼（圖3）。ALK 抑制劑是公認(rèn)的晚期 ALK+ NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)療法。目前批準(zhǔn)用于晚期 ALK+ NSCLC 的ALK TKI 分為三代。

圖3. ALK抑制劑獲批信息匯總

       2.1 第一代 ALK TKI

       克唑替尼是第一代 ALK TKI，它的出現(xiàn)徹底改變了 ALK+ NSCLC 的治療格局。克唑替尼一個針對ALK、ROS1 和 c-MET多靶點的激酶抑制劑（圖4）。在 I 期和 II 期研究中，克唑替尼在晚期 ALK 陽性 NSCLC 患者中表現(xiàn)出持久的反應(yīng)。在 III 期研究 PROFILE 1007 中，與化療相比，克唑替尼在一線和既往接受過治療的患者中顯示 PFS 有所改善。然而，克唑替尼較差的藥代動力學(xué)主要是由于其血腦屏障滲透性差，而 CNS 是克唑替尼的常見進(jìn)展部位。此外，有研究表明，接受克唑替尼治療的患者產(chǎn)生獲得性耐藥性。當(dāng)ALK的L1196M、G1269A 和 C1156Y 突變時，會改變 ATP 結(jié)合口袋的結(jié)構(gòu)，從而阻止克唑替尼與 ALK 結(jié)合。

圖4.克唑替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)

       2.2 第二代 ALK TKI

       阿來替尼、色瑞替尼、恩沙替尼和布加替尼是為克服 克唑替尼耐藥而開發(fā)的二代ALK抑制劑，它們對克唑替尼耐藥的 ALK+ NSCLC 患者表現(xiàn)出顯著的療效。

       2.2.1 阿來替尼

       阿來替尼是一種對 ALK 具有高度選擇性的二代抑制劑（圖5）。與克唑替尼相比，阿來替尼不是 P-糖蛋白底物，因此對血腦屏障的滲透性更好。基于兩項單臂試驗（NP28761 和 NP28673），阿來替尼于 2015 年被 FDA 批準(zhǔn)用于二線治療ALK+ NSCLC 患者。J-ALEX 試驗表明第二代 ALK 抑制劑阿來替尼具有延長 PFS 的優(yōu)勢，并且比克唑替尼更耐受。一項研究調(diào)查了在初始克唑替尼未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的 ALK+ NSCLC 患者中改用阿來替尼的策略。結(jié)果表明，盡早從克唑替尼改用阿來替尼可能是一個可行的選擇，并可能促進(jìn)更好的治療依從性。

圖5. 阿來替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)

       2.2.2 布加替尼

       在臨床前研究中，布加替尼 (AP26113) 已被證明可以克服對第一代和第二代 ALK TKI 的耐藥性（圖6）?；诓技犹婺岢錾闹委煴憩F(xiàn),于2017年4月28日獲美國FDA批準(zhǔn)上市,用于治療對克唑替尼不耐受或用藥后疾病進(jìn)展的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。.在接受過克唑替尼治療（ALTA 試驗）和未接受過克唑替尼治療（ALTA-1L 試驗）的 ALK+ NSCLC 患者中，布加替尼顯示出顯著的抗腫瘤活性，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 轉(zhuǎn)移的顯著活性。在 ALTA-1L 的最終分析中，無論 ALK 融合變體或 TP53 突變，布加替尼都顯示出優(yōu)于克唑替尼的療效，尤其是在腦轉(zhuǎn)移患者中。在一項研究分析中，與阿來替尼相比，布加替尼在 CNS 轉(zhuǎn)移亞組中的療效排名最高，而阿來替尼在總?cè)巳褐械寞熜琶罡摺Ｒ话銇碚f，布加替尼的耐受性良好。然而，早發(fā)性肺毒 性卻為其蒙上了一層陰影。

圖6. 布加替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)

       2.2.3 色瑞替尼

       基于 ASCEND-1 (69) 和 ASCEND-2 研究，色瑞替尼于 2014 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿?ALK 陽性患者，并于 2017 年作為一線治療藥物（圖7）。色瑞替尼適用為有間變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性轉(zhuǎn)移對克唑替尼進(jìn)展或不能耐受的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療。色瑞替尼對EML4-ALK、NPM-ALK基因表達(dá)融合蛋白的細(xì)胞有抑制作用，能夠克服 克唑替尼的耐藥性。在 II 期 ASCEND-2 研究中，經(jīng)過克唑替尼治療的 ALK+ NSCLC 患者在接受色瑞替尼治療后，客觀緩解率 (ORR) 達(dá)到 38.6%。一項 I 期三臂 ASCEND-8 研究表明，與空腹服用色瑞替尼相比，飯后服用顯示出相似的療效和更低的胃腸道毒 性。色瑞替尼最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率至少25%)為腹瀉，惡心，轉(zhuǎn)氨酶升高，嘔吐，腹痛，疲乏，食欲減退和便秘。

圖7. 色瑞替尼結(jié)構(gòu)

       2.2.4 恩沙替尼

       恩沙替尼 (X-396) 是一種基于氨基噠嗪的，由貝達(dá)藥業(yè)和其控股子公司Xcovery共同開發(fā)的第二代ALK抑制劑（圖8）。此外，恩沙替尼也是一個多靶點抑制劑。研究表明，恩沙替尼對 ROS1、AXL 和 c-MET 也有抑制活性。在 1/2 期試驗中，恩沙替尼 在 ALK+ NSCLC 中顯示出顯著的臨床活性。一項在二線 ALK+ NSCLC 中研究 恩沙替尼的單臂 2 期試驗表明 ORR 為 52%。一項III 期 eXalt3 研究比較了恩沙替尼與克唑替尼一線治療 ALK+ NSCLC的療效，結(jié)果顯示，恩沙替尼在全身性疾病和顱內(nèi)疾病方面均優(yōu)于克唑替尼。

圖8. 恩沙替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)

       2.3 第三代 ALK TKI

       研究表明，大約一半的第二代 ALK-TKI 耐藥性與 ALK 激酶結(jié)構(gòu)域中的二次突變有關(guān)。勞拉替尼 (PF-06463922)是美國輝瑞(Pfizer)公司通過對克唑替尼(Crizotinib)改造的第三代ALK TKI，是一種小而緊湊的大環(huán)抑制劑（圖9）。大環(huán)策略具有改善的代謝穩(wěn)定性和低頻率的 P-糖蛋白介導(dǎo)的體外外排。勞拉替尼一線治療 NSCLC 的適應(yīng)癥獲批是基于 CROWN 研究數(shù)據(jù)。

       一項比較勞拉替尼和克唑替尼用于未經(jīng)治療的 ALK 陽性 NSCLC 一線治療的療效和安全性的頭對頭研究，勞拉替尼（n=149）與克唑替尼（n=147) 相比可使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低 73% (HR 0.27，P≤0.0001)。在關(guān)鍵次要重點 ORR 方面，勞拉替尼組的 ORR 為 77.2%，克唑替尼組為 58.5%。勞拉替尼可以抑制 ALK G1202R 突變，但不能抑制雙突變。

       勞拉替尼于 2018 年被 FDA 批準(zhǔn)用于 ALK+ NSCLC 的二線或三線治療。勞拉替尼的安全性優(yōu)勢明顯，35%的患者在使用勞拉替尼時有CNS相關(guān)不良反應(yīng)，大多數(shù)嚴(yán)重程度為1級。勞拉替尼顯著提高了患者的無進(jìn)展生存期，并在先前未治療的晚期ALK陽性NSCLC患者中顯示出強大的顱內(nèi)療效。

圖9. 勞拉替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)

       2.4 第四代 ALK TKI

       當(dāng)ALK發(fā)生雙融合突變時，對 ALK單突變體有效的 ALK TKI就會出現(xiàn)耐藥。已開發(fā)出TPX-0131、NVL-655等第四代ALK TKI，具有“雙突變活性”。TPX-0131 是一種緊湊型大環(huán)抑制劑，可以與ALK的 ATP 結(jié)合口袋特異性結(jié)合（圖10）。它可以降低對各種 ALK TKI 耐藥突變的易感性，包括溶劑前沿、鉸鏈區(qū)、門衛(wèi)殘基和復(fù)合突變。TPX-0131除了對大多數(shù)單一耐藥突變敏感外，對G1202R+L1198F、G1202R+L1196M、L1196M+L1198F、G1202R+C1156F等復(fù)合突變也有效。

       另一種第四代 ALK TKI，NVL-655（結(jié)構(gòu)未披露），是一種腦滲透性小分子抑制劑，具有抗溶劑前沿耐藥突變的活性。此外，NVL-655 顯示出較好的腦外顯率，具備治療腦轉(zhuǎn)移的潛力，同時避免脫靶 CNS 不良事件。

圖10. TPX-0131的化學(xué)結(jié)構(gòu)

       小     結(jié)

       肺癌作為全球發(fā)病率和死亡率位居前列的惡性腫瘤，治療需求還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未被滿足。目前，基于ALK陽性NSCLC療法層出不窮、錯綜復(fù)雜。然而，ALK抑制劑的毒 性和耐藥性一直是一個棘手的難題。

       新一代ALK TKIs具有更好的穿透血腦屏障的能力，提高了顱內(nèi)有效率并預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，可以有效用于晚期NSCLC患者引發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤的治療。目前ALK-TKIs發(fā)展迅猛，給ALK陽性NSCLC患者的治愈帶來新的希望。

       參考文獻(xiàn)

       1、Targeting ALK Rearrangements in NSCLC: Current State of the Art. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.863461

       2、Precision Medicine in ALK Rearranged NSCLC: A Rapidly Evolving Scenario. Crit Rev Oncol Hematol (2018) 122:150–6. doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.12.015

       3、Molecular Mechanisms That Underpin EML4-ALK Driven Cancers and Their Response to Targeted Drugs. Cell Mol Life Sci (2016) 73(6):1209–24. doi: 10.1007/s00018-015-2117-6

       4、 Identification of the Transforming EML4-ALK Fusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer. Nature (2007) 448(7153):561–6. doi: 10.1038/nature05945

       5、 Mechanistic Insight Into ALK Receptor Tyrosine Kinase in Human Cancer Biology. Nat Rev Cancer (2013) 13(10):685–700. doi: 10.1038/nrc3580