還記得曾經(jīng)火遍社交網(wǎng)絡(luò)的“冰桶挑戰(zhàn)”嗎？意在引起人們對罕見病肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS，也稱“漸凍人癥”）這種疾病的關(guān)注。參與者要將一桶冰水從自己頭上倒下，并將過程拍成視頻上傳至社交網(wǎng)絡(luò)。

       過往ALS一直都被外界所忽視。著名物理學(xué)家斯蒂芬•霍金及前美國棒球明星盧•賈里格（在美國，此癥一直以他而命名）都是ALS患者。

       肌萎縮側(cè)索硬化

       肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）主要癥狀為四肢和軀干肌肉表現(xiàn)進(jìn)行性加重的肌肉無力和萎縮，逐漸失去運(yùn)動功能，像被“凍住”一般。

       這是一種病因未明、主要累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。ALS屬于罕見病，發(fā)病率約為10萬分之2到10萬分之5，被世界衛(wèi)生組織列為與艾滋病、癌癥等并列的5大絕癥之一。中國大約有20萬左右的患者，且這個(gè)數(shù)字還在逐年遞增。

       Pegcetacoplan“折戟”

       Apellis Pharmaceuticals，Inc.（Nasdaq：APLS）在24號宣布，研究Pegcetacoplan治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的2期MERIDIAN研究在第52周未達(dá)到其功能和生存綜合評估（CAFS）等級評分的主要終點(diǎn)。該研究也未達(dá)到關(guān)鍵的次要療效終點(diǎn)。此外，Pegcetacoplan在研究中耐受性良好，數(shù)據(jù)與既定的安全性一致。

       也就是說，安全性沒有問題，問題出在了療效上。

       為什么會這樣呢？很大程度的原因在于ALS發(fā)病原因未知，沒有明確的靶點(diǎn)，對新藥的開發(fā)造成了很大的困難。各個(gè)公司也是進(jìn)行了多種嘗試，摸著石頭過河。正是由于這種不確定性，造成了研發(fā)過程屢屢受挫，大量公司的研發(fā)也因此陷入僵局。

       基于上述臨床結(jié)果，Apellis和Sobi計(jì)劃停止開發(fā)用于ALS的全身性治療的Pegcetacoplan。這一決定并不意外，因?yàn)榻衲?月，根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議，Apellis和Sobi就停止了研究開放標(biāo)簽部分的治療。

       這次臨床試驗(yàn)用藥Pegcetacoplan并非籍籍無名之輩。它是一種靶向C3療法，旨在調(diào)節(jié)補(bǔ)體級聯(lián)的過度激活，補(bǔ)體級聯(lián)是人體免疫系統(tǒng)的一部分，可降低許多嚴(yán)重疾病的發(fā)作和進(jìn)展。

       今年2月，該藥物以商品名Syfovre創(chuàng)造了歷史。FDA批準(zhǔn)Apellis補(bǔ)體C3環(huán)肽抑制劑Pegcetagoplan上市，用于治療繼發(fā)于年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的地圖樣萎縮（GA），這是首 款針對該適應(yīng)癥的上市藥物。地理萎縮是年齡相關(guān)性黃斑變性的晚期階段，是導(dǎo)致失明的主要原因之一。

       5月4日，Apellis Pharmaceuticals報(bào)告其2023年第一季度財(cái)務(wù)業(yè)績。其中SYFOVRE™ (Pegcetacoplan injection) 和EMPAVELI®（Pegcetacoplan）在美國的產(chǎn)品凈收入分別為1840萬美元和2040萬美元。

       不到三個(gè)月時(shí)間能收獲如此高的銷售業(yè)績，不可謂不優(yōu)秀。但面對未知的ALS領(lǐng)域，該藥物還是不幸折戟。

       Apellis表示計(jì)劃對數(shù)據(jù)進(jìn)行徹底分析，以深入了解試驗(yàn)結(jié)果，并在未來的醫(yī)學(xué)會議上介紹研究結(jié)果。Apellis首席開發(fā)官Jeffrey Eisele在一份聲明中表示，該公司希望MERIDIAN研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)“將繼續(xù)支持ALS的未來研究和開發(fā)。

已有手段非常有限

患者急需新型治療方式

       ALS患者的治療選擇非常有限。FDA分別于上世紀(jì)90年代和2017年批準(zhǔn)了兩款A(yù)LS治療藥物利魯唑（Riluzole）和依達(dá)拉奉（Edaravone），后于2022年9月批準(zhǔn)了Relyvrio。

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

       利魯唑（Riluzole）

       利魯唑（Riluzole）是賽諾菲公司開發(fā)的藥物，1996年美國FDA批準(zhǔn)上市，是第一個(gè)獲美國FDA和歐盟批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物。它的主要作用是抑制多種受體和離子通道介導(dǎo)的谷氨酸突觸傳導(dǎo)和神經(jīng)元超興奮性，提高神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)量，保護(hù)神經(jīng)元免受興奮毒 性損傷，保護(hù)神經(jīng)元的存活，從而可以改善ALS患者的生活質(zhì)量。

       依達(dá)拉奉（Edaravone）

       依達(dá)拉奉（Edaravone）是一種自由基清除劑，由2001年日本田邊三菱制藥公司研制上市，治療腦卒中。研究認(rèn)為，依達(dá)拉奉可清除自由基并防止腦細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞/神經(jīng)細(xì)胞）出現(xiàn)氧化損傷，從而延緩ALS的疾病進(jìn)展。該藥用于治療ALS適應(yīng)癥在日本（2015年）以商品名Radicut獲準(zhǔn)上市，在美國（2017年）和加拿大（2020年）以商品名Radicava獲準(zhǔn)上市。

       2022年9月，Amylyx公司的Relyvrio（苯丁酸鈉和牛磺酸二醇口服固定劑量配方）獲得了FDA的批準(zhǔn)， Relyvrio是兩種藥物苯丁酸鈉（Sodium Phenylbutrate）和?；撬岫迹═aurursodiol）的復(fù)方制劑。苯丁酸鈉是一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑，?；撬岫寂c線粒體凋亡抑制有關(guān)。相較于安慰劑，Relyvrio治療使中位生存期延長了6.5個(gè)月。Relyvrio已在美國和加拿大獲得對ALS治療授權(quán)。

       在過去兩年中，來自Biogen、Cytokinetics、Alexion Pharmaceuticals和Biohaven等公司的ALS藥物都遇到了臨床障礙。其中，Biogen的藥物臨床效果雖然未達(dá)預(yù)期，但因?yàn)轱@著降低了ALS生物標(biāo)識物數(shù)量，因此獲得了FDA的加速審批。

       4月25日，Biogen/lonis聯(lián)合宣布FDA已同意加速批準(zhǔn)用于治療超氧化物歧化酶1(SOD1)突變所致肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的反義寡核苷酸療法Tofersen，這是首 款針對ALS的基因靶向療法。接受Tofersen治療的患者人群在臨床肌萎縮側(cè)索硬化功能評定量表（ALSFRS-R）相較基線下降較少，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在生物標(biāo)志物研究中，Tofersen可顯著降低患者體內(nèi)SOD1蛋白水平，且降低了與神經(jīng)軸突損傷相關(guān)的神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平。NfL是神經(jīng)退行性標(biāo)志物，可作為神經(jīng)退行性疾病的替代終點(diǎn)。因此，Biogen基于Tofersen能夠顯著降低NfL水平，向FDA提出加速批準(zhǔn)的申請。

面對ALS這座大山

走到三期卻失敗的嘗試

       間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）-NTF細(xì)胞療法（NurOwn）

       間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）-NTF細(xì)胞療法（NurOwn）是首 個(gè)通過隨機(jī)安慰劑對照關(guān)鍵試驗(yàn)評估的ALS細(xì)胞治療方案。從患者自己的骨髓中收集成體干細(xì)胞，進(jìn)行擴(kuò)增和體外操作以分泌NTFs。隨后，通過鞘內(nèi)注射將細(xì)胞移植回患者體內(nèi)。2020年11月17日，Brainstorm公司宣布，在研干細(xì)胞產(chǎn)品NurOwn®治療漸凍人癥的3期臨床試驗(yàn)中，顯示未能達(dá)到主要終點(diǎn)指標(biāo)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。值得一提的是，NurOwn®在病情較輕的患者組中產(chǎn)生了具有臨床意義的作用，會使病情較輕的患者受益。

       Aldesleukin

       Aldesleukin，癌癥免疫治療“老兵”，是一種重組人IL-2，與內(nèi)源性IL-2具有本質(zhì)上相似的藥理學(xué)特性。低劑量IL-2可增強(qiáng)自身炎癥條件下的調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞功能，而神經(jīng)炎癥是ALS的一個(gè)關(guān)鍵致病特征。采用嵌入式實(shí)驗(yàn)藥物方法的2/3期臨床試驗(yàn)（MIROCALS，NCT02059759）正在進(jìn)行，用于評估低劑量Aldesleukin在36例ALS患者中的作用。該試驗(yàn)涉及220名參與者，為期18個(gè)月。該試驗(yàn)的結(jié)果目前正在分析中。

       Ravulizumab

       Ravulizumab是一種人源化抗C5抗體，用于治療ALS和其他罕見疾病。它是一種末端補(bǔ)體抑制劑，特異性地與C5補(bǔ)體蛋白結(jié)合，具有高親和力，從而抑制其切割成C5a和C5b，防止末端膜攻擊復(fù)合體C5b9的生成和促炎C5a片段的產(chǎn)生。進(jìn)行了3期CHAMPION-ALS試驗(yàn)（NCT04248465），以評估Rravulizumab治療ALS的療效和安全性。在完成預(yù)先確定的中期分析后，由于缺乏療效，于2021年8月停止了這項(xiàng)試驗(yàn)。

       Verdiperstat

       靶向神經(jīng)炎癥的Verdiperstat是由Biohaven制藥開發(fā)的一種口服的髓過氧化物酶（MPO）小分子抑制劑。MPO可促進(jìn)在大腦中氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，抑制MPO可緩解與神經(jīng)炎癥相關(guān)的病理表征。2021年9月27日，Biohaven公布了一項(xiàng)Verdiperstat 治療多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）3期研究的分析結(jié)果。無論是預(yù)先指定的主要療效指標(biāo)，亦或是關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)上，Verdiperstat均未與安慰劑達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。安全性數(shù)據(jù)的初步分析與此前的總體情況一致。

       除上述ALS治療藥物外，臨床前研究表明還有包括QRA-244（Kv7離子通道開放劑）、M102（多巴胺受體激動劑）、COYA-201（Treg細(xì)胞源性的外泌制備物）對ALS具有潛在的治療作用。

       總     結(jié)

       近幾年有效ALS藥物的市場份額呈逐年增長的趨勢。根據(jù)Grand View Research的一份新報(bào)告，2018年全球ALS治療市場規(guī)模約為5.4億美元，預(yù)計(jì)到2026年將達(dá)到8.9億美元，2019-2026期間復(fù)合年增長率將為5.8%。

       新藥研發(fā)從來都不是一件易事，尤其是對ALS這種發(fā)病機(jī)理不明的疾病來說。長期以來，神經(jīng)退行性疾病的治療和緩解藥物都非常有限，且效果難以讓人滿意，而該領(lǐng)域的新藥研發(fā)同樣是令制藥行業(yè)屢屢受挫。但醫(yī)藥公司在這條賽道上，不斷向上進(jìn)行著攀登，尤其是今年還迎來了第3款獲批治療ALS的藥物Relyvrio，都預(yù)示著在治療ALS上又向前跨進(jìn)了一大步。在這里，我們也許需要對這些“失敗者”唱一首贊歌，感謝他們不懈的努力。

       ALS或許只是一個(gè)開始，隨著藥企和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的更多介入，可以期待未來將會有更多的神經(jīng)退行性疾病受到大眾關(guān)注，這類患者也能獲得更多更有效更安全的治療。