提到HIF-PHI類藥物，不假思索的就會想到慢性腎病貧血病，提到國內(nèi)批準上市的HIF-PHI類藥物，出現(xiàn)腦海的便是羅沙司他。自2018年12月在國內(nèi)獲批至今，羅沙司他一直是國內(nèi)HIF-PHI藥物領(lǐng)域的“唯一”，獨領(lǐng)風騷五年。

       如今，隨著羅沙司他國內(nèi)的銷售額不斷攀升，不少藥企看上了HIF-PHI藥物領(lǐng)域的“錢景”，不僅一眾藥企投身HIF-PHI創(chuàng)新藥研發(fā)，還有一大批布局羅沙司他的仿制藥企業(yè)正在摩拳擦掌。

       首仿之爭伊始

       近幾日，羅沙司他又小“火”了一把。

       5月22日，南京正大天晴制藥以仿制4類提交的羅沙司他膠囊的上市申請獲得CDE承辦受理，成為國內(nèi)首 個報產(chǎn)的羅沙司他仿制藥。而就前后腳功夫，5月23日，江蘇萬邦生化、江西山香藥業(yè)、成都倍特藥業(yè)3家企業(yè)的產(chǎn)品也火速提交上市申請并獲受理，這是羅沙司他自2018年底上市以來首次有仿制藥申報上市，而且兩天接連4家企業(yè)相繼報產(chǎn)，一場“羅沙司他”首仿爭奪戰(zhàn)也隨之打響。

圖片來源：CDE 官網(wǎng)

       正大天晴制藥是國內(nèi)最早布局羅沙司他仿制藥的，也是最早開展BE研究的企業(yè)。目前，除了已經(jīng)報產(chǎn)的4家企業(yè)，根據(jù)公開數(shù)據(jù)，國內(nèi)還有十幾家企業(yè)開展羅沙司他BE研究，包括齊魯制藥、濟川藥業(yè)等已完成相關(guān)試驗，后續(xù)還會有更多企業(yè)報產(chǎn)。

       據(jù)CDE專利登記平臺，羅沙司他化合物專利、組合物專利和醫(yī)藥用途專利到期時間均為2024年6月4日，因此，未來一兩年時間，羅沙司他仿制藥賽道勢必會上演一場激烈的競速賽。

       “矛盾”的羅沙司他

       羅沙司他由阿斯利康和琺博進合作研發(fā)，是全球首 個開發(fā)的小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類治療腎性貧血的藥物。

       羅沙司他為小分子低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類藥物。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）不僅能使紅細胞生成素表達增加，也能使紅細胞生成素受體以及促進鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達增加。羅沙司他通過模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸，來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達到糾正貧血的目的。

       2018年12月，羅沙司他全球范圍內(nèi)率先在中國獲批上市，商品名為愛瑞卓；，是第一款外資藥企研發(fā)并在中國完成全球首 發(fā)的HIF-PHI創(chuàng)新藥物，上市就備受矚目。

       2019年8月，用于非透析依賴性CKD患者的貧血治療的適應(yīng)癥獲得NMPA批準；2019年11月，羅沙司他通過國家醫(yī)保談判納入醫(yī)保；2021年又通過醫(yī)保降價談判降，價格降了近一半；2022年羅沙司他作為國談藥品列入“雙通道”藥品管理。

       可以說羅沙司他在中國一路陽光坦途，銷售業(yè)績也是節(jié)節(jié)高升。根據(jù)琺博進和阿斯利康相關(guān)財報，經(jīng)歷醫(yī)保降價談判，羅沙司他2021年全年為營收13.17億元，同比增長約12%，銷量增長超80%；2022年銷量穩(wěn)步增長，凈銷售額為約14.6億元，成為了銷量逼近15億元的大單品。

       阿斯利康和琺博進將持續(xù)深耕中國市場。2023年5月18日，琺博進宣布，羅沙司他在中國進行的又一項III期臨床研究取得了積極的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，該研究評估了對于正在接受化療的非髓系惡性腫瘤受試者，使用羅沙司他治療貧血的有效性和安全性。

       除了中國之外，羅沙司他的版圖拓展到了日本、智利、歐盟等國家地區(qū)，其中日本是在2019年獲批上市，歐盟地區(qū)是2021年獲批。

       據(jù)悉，安斯泰來和琺博進共同負責羅沙司他在日本、歐洲、土耳其、俄羅斯、獨聯(lián)體、中東和南非等國家的開發(fā)和商業(yè)化。而阿斯利康和琺博進則共同負責在美國、中國、美洲其他市場、澳大利亞/新西蘭和東南亞地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化。

       然而，在全球多個國家和地區(qū)一路順風順水的羅沙司他，到目前為止始終無法叩開FDA的大門，美國市場也成了羅沙司他愛而不得的“痛點”。

       羅沙司他闖關(guān)FDA最大的阻礙便是安全性問題。2021年8月11日，琺博進宣布收到了來自FDA關(guān)于羅沙司他關(guān)于慢性腎 臟病的NDA的完整回復(fù)函，F(xiàn)DA在信中明確表示，目前暫時不會批準羅沙司他的上市申請，并要求琺博進在再次提交上市申請之前進行額外的臨床研究。

       羅沙司他的美國上市之路道阻且長，何時能登錄美國市場，或許時間會給出答案。

       HIF-PHI藥物研發(fā)進展

       HIF-PHI是一種新型治療腎性貧血的小分子口服藥物，通過抑制HIF脯氨酰羥化酶，穩(wěn)定體內(nèi)HIF水平，進而調(diào)控HIF信號通路下游靶基因的轉(zhuǎn)錄及表達。HIF‐PHI 通過促進機體內(nèi)源性生理濃度的EPO生成及受體表達，促進與鐵代謝相關(guān)蛋白的表達，同時降低鐵調(diào)素水平，綜合調(diào)控機體促進紅細胞的生成。

       慢性腎病是人類健康的“沉默殺手。”我國慢性腎病患者約1.2億，50%以上患者合并貧血，透析患者貧血患病率高達95%。研究發(fā)現(xiàn)，過去二三十年，治療腎性貧血的主要藥物是促紅細胞生成制劑（ESAs）和鐵劑，但具有一定的局限性：一方面大劑量ESA治療可增加腫瘤、心血管事件和腦血管事件的風險，故臨床在盡量減少ESA劑量的同時，予鐵劑糾正缺鐵；另一方面，對于功能性鐵缺乏的患者，其儲存鐵處于相對較高水平，過度鐵劑治療使患者更易發(fā)生感染、過敏和鐵過載等風險，間接增加死亡風險。

       相比傳統(tǒng)腎性貧血治療藥物，HIF-PHI更有效，且僅需口服給藥，患者依從性高，藥物一經(jīng)上市，備受患者青睞。

       在全球市場，目前共有六款HIF‐PHI藥物獲批上市，除了羅沙司他，還有Akebia Therapeutics 的伐達度司他、Japan Tobacco/信立泰的恩那司他和拜爾的莫立司他在日本獲批上市、GSK的達普司他在美國和日本兩地上市、康哲藥業(yè)的德度司他在印度獲批上市。

       縱觀全球HIF-PHI藥物市場，日本是獲批上市最多的國家。但是和羅沙司他一樣，由于安全性問題，Akebia Therapeutics 的伐達度司他雖然已經(jīng)在日本上市，其在美國的上市申請也遭到FDA拒絕，成為了第二款被FDA拒之門外的HIF-PHI藥物，可見，F(xiàn)DA監(jiān)管層對于HIF-PHI藥物安全性的重視。

       雖然HIF-PHI藥物闖關(guān)FDA接連失敗，2023年2月1日，隨著GSK的達普司他在美國獲批上市，用于至少接受4個月透析的成人慢性腎?。–KD）貧血（紅細胞數(shù)量減少）患者的治療，成為FDA批準的首 個在美國獲批上市的首 個HIF-PHI類藥物，至此，HIF-PHI藥物的FDA困局破解。

       回歸國內(nèi)市場，目前已在國內(nèi)上市的HIF-PHI 藥物僅有阿斯利康/琺博進的羅沙司他，獨占鰲頭。

       在研藥物中，信立泰的恩那司他，目前處于上市申請階段；康哲藥業(yè)的德度司他處于III期臨床試驗階段，三生制藥的HIF-117處于II期臨床試驗階段，恒瑞醫(yī)藥DDO-3055、東陽光藥業(yè)HEC-53856 均處于I期臨床階段。

       值得一提的是，進度最快的為信立泰的恩那司他2020年9月已在日本上市，2019年12月，信立泰從日本煙草公司（JT）引進了恩那司他，并以2250萬美元首付款+最高 6500 萬美元研發(fā)注冊里程碑付款+銷售里程碑款和一定比例的銷售分成獲得了該藥在中國市場腎性貧血領(lǐng)域的獨家技術(shù)開發(fā)、生產(chǎn)、市場銷售及商業(yè)化權(quán)益，2022年1月，信立泰提交了腎性貧血新藥恩那司他片的上市申請并獲CDE受理，目前還在申報上市階段，有望成為羅沙司他之后第二款上市的HIF-PHI 藥物。

       結(jié) 語

       總之，當前HIF-PHI 藥物領(lǐng)域不管是上市藥品還是在研產(chǎn)品，賽道尚不擁擠，但是不斷攀升的銷售額以及廣闊的市場前景使得各家藥企紛紛布局HIF-PHI 創(chuàng)新藥研發(fā)，如今隨著羅沙司他仿制藥的競相報產(chǎn)，戰(zhàn)火從創(chuàng)新藥賽道燒到了仿制藥賽道，競爭將愈演愈烈。

       參考資料：

       [1]《正大天晴首家報產(chǎn)這個“國內(nèi)唯一藥物”，去年賣出15億元》藥春秋，2022年5月22日

       [2]《FDA 首次批準 HIF-PHI 類藥物上市，國內(nèi)多款在研藥物開發(fā)加速》安信證券，2023年2月5日