6月2日，CDE官網(wǎng)顯示，康融東方(廣東)醫(yī)藥有限公司（康融東方）遞交的「伊努西單抗注射液」的上市申請獲受理。據(jù)悉，此次申報兩項適應癥，分別為原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）。
伊努西單抗（AK102）是康方生物與東瑞制藥合資公司康融東方開發(fā)的創(chuàng)新PCSK9單克隆抗體，開發(fā)用于治療原發(fā)型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，包括純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）、雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）及同時患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的高膽固醇血癥患者。
伊努西單抗通過阻斷PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDL-R）之間的相互作用，或抑制PCSK9的內(nèi)化，實現(xiàn)降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（non HDL-C）和載脂蛋白B（ApoB）水平。臨床前研究表明，AK102可明顯降低血清總膽固醇（TC）和LDC-C，在高脂血癥動物模型顯示出潛在治療作用。
2023年5月，康融東方在2023年歐洲動脈粥樣硬化學會大會（EAS 2023）上發(fā)布了伊努西單抗治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者的一項關(guān)鍵3期研究成果。結(jié)果顯示：伊努西單抗450mg Q4W或150mg Q2W治療12周均可有效降低LDL-C水平，450mg組LDL-C較基線下降64.90%，較安慰劑組下降59.13%；150mg組LDL-C較基線下降66.21%，較安慰劑組下降60.43%。
此外，伊努西單抗還可有效降低其他血脂參數(shù)，包括：血清總膽固醇（TC）、載脂蛋白 B（ApoB）、非高密度脂蛋白膽固醇（non HDL-C）水平，并呈現(xiàn)與LDL-C一致的趨勢。
安全性方面，研究中伊努西單抗顯示出與同靶點已上市PCSK9單抗藥物相似的安全性特征，發(fā)生率>5%且高于安慰劑的藥物相關(guān)不良事件僅包括注射部位不良反應。
基于四項關(guān)鍵注冊性研究（包括一項52周針對療效和安全性的雙盲對照試驗），5月底康融東方表示已向NMPA遞交關(guān)于伊努西單抗注射液的兩項適應癥的新藥上市申請，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）。
此次伊努西單抗上市申請正式獲CDE受理，意味著其成為第五款申報上市的PCSK9單抗，同時也是第三款申報上市的國產(chǎn)PCSK9單抗。
關(guān)于PCSK9靶點及其抑制劑研究進展
PCSK9，即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝 臟產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9不僅與常染色體顯性遺傳高膽固醇血癥相關(guān)，還能夠有效調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝水平，影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。
PCSK9調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝主要通過其與細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）發(fā)生特異性結(jié)合形成復合物并轉(zhuǎn)運至溶酶體，導致LDLR加速降解，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高。
同時，PCSK9還可通過其它作用機制調(diào)節(jié)LDL-C水平，如PCSK9的基因突變也會對LDL-C的水平有影響，PCSK9的功能獲得性突變會通過降低LDL-R水平引起高膽固醇血癥。PCSK9的功能缺失型突變則與降低LDL-C水平和冠心病風險有關(guān)。
因此，PCSK9成為降脂藥研發(fā)的熱門靶點。目前，全球針對PCSK9靶點已批準3款藥物，其中Repatha和Praluent是兩款PCSK9靶向單抗，Leqvio是一款小分子干擾核糖核酸（siRNA）藥物。這三款藥物均通過皮下注射給藥，但給藥頻率有所不同，其中Leqvio明顯優(yōu)于Repatha和Praluent：Praluent每兩周皮下給藥一次；Repatha每兩周或每月皮下給藥一次；Leqvio在第0、3個月各給藥一次后，維持期每6個月給藥一次。
全球已獲批的PCSK9靶向藥
市場表現(xiàn)上，安進的Repatha表現(xiàn)最好，2022年銷售額高達12.96億美元。賽諾菲/再生元的Praluent憑著一張加速審評券在美國率先獲批，但由于和安進之間漫長的專利之爭，Praluent的表現(xiàn)一般。諾華的Leqvio雖上市較晚，但銷售額迅猛增長，僅2022年第一季度的收入就超過2021年全年，2022年銷售額達1.12億美元。據(jù)GlobalData預測，Leqvio 2027年銷售額有望達到25億美元，超過Repatha和Praluent。
此外，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，目前全球還有多款在研PCSK9靶向藥，詳見下表。在研PCSK-9靶向藥藥物類型多樣，涉及單抗、重組融合蛋白、環(huán)肽、多肽、ASO療法、類抗體蛋白藥和疫苗等，這也導致其給藥方式也有所不同。
研發(fā)進度上，托萊西單抗、昂戈瑞西單抗、伊努西單抗進展相對較快。其中信達生物的托萊西單抗是首 個申報上市的國產(chǎn)PCSK-9抑制劑，2022年6月其在國內(nèi)上市申請獲CDE受理，申報的適應癥為：原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常。
君實生物的昂戈瑞西單抗是第二款申報上市的國產(chǎn)PCSK-9抑制劑，2023年4月，昂戈瑞西單抗用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型血脂異常，以及用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥的兩項適應癥上市申請獲CDE受理。
此外，我國還有多家藥企布局PCSK9靶點，如恒瑞醫(yī)藥、天廣實生物、天士力生物、信立泰、瑞博生物，其中信立泰已有兩款PCSK9靶向藥進入臨床。整體來看，我國藥企在PCSK9領(lǐng)域即將進入收獲期，三款新藥陸續(xù)報產(chǎn)，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1209也已進入3期臨床。期待未來有更多的PCSK9靶向藥獲批上市，造福廣大高膽固醇血癥和高脂血癥患者。
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