成長(zhǎng)為大型制藥公司有很多必備要素，在這其中有兩項(xiàng)對(duì)于醫(yī)藥公司的發(fā)展尤其重要：其一是發(fā)明，其二是創(chuàng)新。

       在很多人的理解中，發(fā)明（invention）與創(chuàng)新（innovation）指向的是同一概念，但這兩者之間是存在區(qū)別的：

       發(fā)明指的是完全新的創(chuàng)造，它可能是一個(gè)新產(chǎn)品、新工具或新技術(shù)的發(fā)明。發(fā)明通常指的是一種新的、獨(dú)特的、可用的、有用的、未曾存在過(guò)的產(chǎn)品或者技術(shù)。

       創(chuàng)新則更側(cè)重于改進(jìn)、改良和更新現(xiàn)有的事物。它可能是通過(guò)重新設(shè)計(jì)、改進(jìn)產(chǎn)品的性能或者重新組合現(xiàn)有技術(shù)等方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。

       因此，發(fā)明更強(qiáng)調(diào)的是創(chuàng)造全新的事物，而創(chuàng)新則更注重改進(jìn)和更新已有的事物。

       圖1. 發(fā)明&創(chuàng)新的要素，圖片來(lái)源：IDEA Pharma

       在制藥公司的發(fā)明與創(chuàng)新的定量評(píng)估中，IDEA Pharma每年都對(duì)大型制藥公司的這兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行排名。在2023年最新的創(chuàng)新和發(fā)明指數(shù)排行榜上，輝瑞和AZ分別位列榜首，這也使得他們各自蟬聯(lián)該項(xiàng)桂冠。IDEA是一家?guī)椭局贫ㄋ幬锇l(fā)現(xiàn)和營(yíng)銷戰(zhàn)略的咨詢公司，發(fā)明和創(chuàng)新排名已經(jīng)開展了12年。

       圖2. IDEA Pharma創(chuàng)新和發(fā)明指數(shù)分布圖，來(lái)源：IDEA Pharma

       具體到IDEA的發(fā)明和創(chuàng)新指數(shù)來(lái)說(shuō)，發(fā)明指數(shù)衡量的是公司將技術(shù)結(jié)合起來(lái)，創(chuàng)造新產(chǎn)品以滿足未滿足需求的程度；而創(chuàng)新指數(shù)衡量的是公司在將新藥推向市場(chǎng)并將其商業(yè)化方面的表現(xiàn)。

       表1. 2023年創(chuàng)新指數(shù)榜前十名

       表2. 2023年發(fā)明指數(shù)榜前十名

       輝瑞通過(guò)其COVID-19產(chǎn)品的開發(fā)和交付，在創(chuàng)新排行榜中名列前茅。其 Comirnaty疫苗在2022年產(chǎn)生了380億美元的銷售額，而口服抗病毒 藥物Paxlovid 產(chǎn)生了189億美元的收入。IDEA表示，輝瑞還展示了其在研制更新疫苗以抵御omicron亞變體方面的“適應(yīng)性和敏捷性”。除了輝瑞在COVID產(chǎn)品方面的成功外，IDEA還指出了其他八項(xiàng)監(jiān)管批準(zhǔn)和四項(xiàng)關(guān)鍵收購(gòu)方面的優(yōu)異表現(xiàn)。在發(fā)明榜中，輝瑞排名第4。

       對(duì)于連續(xù)第二年榮膺發(fā)明榜榜首的AZ來(lái)說(shuō)，研發(fā)成功率高是其關(guān)鍵。IDEA表示，AZ在四大市場(chǎng)（美國(guó)、歐洲、中國(guó)、日本）獲得了34項(xiàng)批準(zhǔn)，并取得了29項(xiàng)研發(fā)管線進(jìn)展。在AZ的179款候選藥物中，有155款正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。IDEA表示，雖然幾家大型制藥公司擁有同樣廣泛的管線，但AZ與眾不同的是，他們的產(chǎn)品有可能在需求未得到滿足的疾病領(lǐng)域產(chǎn)生巨大影響。在創(chuàng)新榜上，AZ排名第三，因?yàn)樗?2022年實(shí)現(xiàn)了70億美元的收入增長(zhǎng)。

       入榜的其它大型制藥公司中，強(qiáng)生進(jìn)步明顯，繼2022年在這兩個(gè)類別中排名第四之后，2023年在創(chuàng)新和發(fā)明方面均位列次席。它們的Stelara（97億美元）和 Darzalex（79億美元）幫助強(qiáng)生實(shí)現(xiàn)了又一個(gè)豐年，而且在IDEA眼中，強(qiáng)生新獲批準(zhǔn)的創(chuàng)新多發(fā)性骨髓瘤藥物Carvykti（一種 CAR-T 療法）和Tecvayli（第 一個(gè)針對(duì)該適應(yīng)癥的BiTE療法）值得大書特書。

       最大的跳級(jí)生是勃林格殷格翰公司，該公司從去年的創(chuàng)新榜第27位躍升至今年的第6位，這得益于FDA首次批準(zhǔn)的治療全身性膿皰性銀屑病（GPP）的藥物Spevigo，此外他們還獲得了四項(xiàng)突破性療法和四項(xiàng)快速通道認(rèn)定。不僅如此，勃林格殷格翰在2022年的收入也增加了70億美元。

       發(fā)明指數(shù)榜前10名的變動(dòng)較少，出現(xiàn)了三家新面孔：第三名的Regeneron、第六名的Merck，以及第十名的Vertex。重磅炸 彈Dupixent的新適應(yīng)癥，以及肺癌藥物L(fēng)ibtayo的批準(zhǔn)，幫助Regeneron從第13位飆升至第3。

       在該榜單中，百濟(jì)神州是唯一一家進(jìn)入前十名的國(guó)內(nèi)本土企業(yè)。其從2021年開始入圍該榜單，并在創(chuàng)新榜中排名第27位。2022年，排名大幅提升，位列創(chuàng)新榜排名第六位、發(fā)明榜排名第七位。2023年，位列創(chuàng)新榜排名第十八位、發(fā)明榜排名第七位。

       輝瑞

       創(chuàng)新第1名，發(fā)明第4名

       輝瑞連續(xù)第二年蟬聯(lián)創(chuàng)新指數(shù)榜首，同時(shí)在發(fā)明指數(shù)中排名并列第四。

       2022年，輝瑞的收入在公司歷史上首次超過(guò)1000億美元。令人印象深刻的是，該公司610億美元的銷售額來(lái)自過(guò)去三年推出的產(chǎn)品，其“新鮮度指數(shù)”是評(píng)估的制藥公司中金額最多的。

       輝瑞增長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力來(lái)自該公司的COVID-19產(chǎn)品Comirnaty（tozinameran）和Paxlovid（nirmatrelvir/ritonavir）。Comirnaty仍然是其公司最 佳表現(xiàn)藥物，產(chǎn)生了近380億美元的銷售額，而且正是COVID抗病毒 藥物Paxlovid（于2021年12月獲得緊急使用授權(quán)）的加入將公司推向了新的高度，產(chǎn)生了189億美元的銷售額。

       除了破紀(jì)錄的COVID-19產(chǎn)品組合外，輝瑞在2022年還獲得了八項(xiàng)監(jiān)管批準(zhǔn)，其中兩項(xiàng)是新藥。這兩種新藥分別是Vydura（rimegepant）和Cibinqo（abrocitinib），前者是EMA批準(zhǔn)用于急性和預(yù)防性偏頭痛治療的第 一種藥物，后者被FDA批準(zhǔn)用于治療成人中度至重度難治性特應(yīng)性皮炎。輝瑞完成了四項(xiàng)收購(gòu)：Arena Pharmaceuticals、Biohaven Pharmaceuticals、Global Blood Therapeutics 和ReViral，這將在未來(lái)幾年進(jìn)一步加強(qiáng)完善其產(chǎn)品線以及產(chǎn)品組合。

       強(qiáng)生

       創(chuàng)新第2名，發(fā)明第2名

       Johnson & Johnson在2023年的創(chuàng)新和發(fā)明指數(shù)榜均排名第二。

       盡管強(qiáng)生的收入略有增長(zhǎng)（521億美元至526億美元），并且研發(fā)支出減少了超過(guò)30億美元，但該公司的凈收入減少了近50億美元。強(qiáng)生收入的大頭來(lái)自Stelara（ustekinumab，97億美元）和Darzalex Faspro（daratumumab/ hyaluronidase-fihj，79億美元）。

       盡管收益出現(xiàn)負(fù)增長(zhǎng)，但并不影響強(qiáng)生的高分，這在很大程度上歸功于多發(fā)性骨髓瘤治療的兩項(xiàng)監(jiān)管批準(zhǔn)：Carvykti （ciltacabtagene autoleucel），一種BCMA靶向 CAR-T細(xì)胞療法，以及Tecvayli（teclistamab），一種雙特異性T-細(xì)胞接合抗體 （BiTE）。這兩種治療方法均適用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。Tecvayli為首 創(chuàng)新藥，成為首 個(gè)獲批用于治療多發(fā)性骨髓瘤的BiTE。

       除了多發(fā)性骨髓瘤的新藥批準(zhǔn)外，強(qiáng)生還在其管道的其他幾個(gè)領(lǐng)域取得了進(jìn)展。Stelara已經(jīng)適用于成人克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和銀屑病，增加了中度至重度銀屑病的兒科適應(yīng)癥，進(jìn)一步擴(kuò)大了該產(chǎn)品的應(yīng)用廣度。強(qiáng)生的多適應(yīng)癥酪氨酸激酶抑制劑Imbruvica (ibrutinib) 隨著FDA批準(zhǔn)用于治療兒科慢性移植物抗宿主病，也擴(kuò)大了其標(biāo)簽。

       阿斯利康

       創(chuàng)新第3名，發(fā)明第1名

       阿斯利康連續(xù)第二年穩(wěn)居前三，在創(chuàng)新指數(shù)中排名第三，并在今年的發(fā)明指數(shù)中排名第 一。

       2022年是阿斯利康又一個(gè)豐年，收入比2021年增加了約70億美元，超過(guò)10%的銷售額來(lái)自過(guò)去三年內(nèi)批準(zhǔn)的藥物。

       在使藥物更接近市場(chǎng)（創(chuàng)新指數(shù)的核心指標(biāo)）方面，阿斯利康的研發(fā)成功率較高，為 19%。他們還在主要市場(chǎng)（美國(guó)、歐盟、中國(guó)和日本）獲得了34項(xiàng)批準(zhǔn)，并有29項(xiàng)管線進(jìn)展。這包括批準(zhǔn)兩種新藥：用于治療肝癌和非小細(xì)胞肺癌的Imjudo（tremelimumab），以及用于預(yù)防嬰兒呼吸道合胞病毒（RSV）的Beyfortus（nirsevimab）。

       與許多行業(yè)一樣，阿斯利康在2022年的增長(zhǎng)是由其腫瘤產(chǎn)品帶動(dòng)的，此類產(chǎn)品的銷售額從2021年起增長(zhǎng)了15%，其領(lǐng)軍藥物包括Tagrisso（osimertinib），Enhertu（trastuzumab deruxtecan），Imfinzi (durvalumab)，Lynparza（olaparib） 和Calquence（acalabrutinib）。

       阿斯利康的產(chǎn)品線以其廣泛性、多樣性和針對(duì)性（未滿足領(lǐng)域）著稱，使得阿斯利康在今年的發(fā)明指數(shù)中名列前茅。截至2022年底，公司管線項(xiàng)目179個(gè)，其中臨床項(xiàng)目155個(gè)。除此之外，在過(guò)去三年中，阿斯利康是所有公司中對(duì)人工智能藥物發(fā)現(xiàn)投資水平最高的公司之一。

       羅氏

       創(chuàng)新第4名，發(fā)明第11名

       在創(chuàng)新排名從2021年的第2位下滑到2022年的第9位之后，今年羅氏重新躋身前5，排名第4。雖然羅氏在2022年的發(fā)明回報(bào)率很高，但其在發(fā)明指數(shù)榜卻跌落到第11位。

       羅氏的凈收入從2021年的150億美元（678億美元銷售額）下降到2022年的134億美元（684億美元銷售額），但腫瘤和眼科領(lǐng)域的新藥獲得批準(zhǔn)。

       羅氏2022年發(fā)明評(píng)分的主要減分項(xiàng)，來(lái)自于他們未能證明其從AC Immune購(gòu)入的候選抗淀粉樣蛋白抗體在早期阿爾茨海默病中的療效。

       2022年，兩種新藥的批準(zhǔn)令羅氏大受其益：Vabysmo（faricimab-svoa）被FDA批準(zhǔn)為第 一個(gè)治療眼科疾病的雙特異性抗體，使羅氏在新生血管（濕）年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）兩大領(lǐng)域獲得突破；另一個(gè)提升羅氏創(chuàng)新排名的新藥批準(zhǔn)是Lunsumio (mosunetuzumab)，一種CD20xCD3 BiTE。它用于三線復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤，使羅氏得以抗衡與強(qiáng)生在此領(lǐng)域的產(chǎn)品。

       百時(shí)美施貴寶

       創(chuàng)新第5名，發(fā)明第7名

       Bristol-Myers Squibb在2023年的創(chuàng)新排名中上升了六位，但同時(shí)在發(fā)明排名中下降了六位。

       盡管BMS 462億美元的收入中只有2.7%來(lái)自過(guò)去三年批準(zhǔn)的藥物，但BMS在過(guò)去一年中卻獲得了三種新藥的批準(zhǔn)。

       Opdualag（nivolumab/relatlimab）是BMS在不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的新藥，BMS為他們最暢銷的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）和LAG-3抑制劑 relatlimab尋找到了合適的接班人。Opdualag成為第 一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的LAG-3 靶向劑，標(biāo)志著BMS年度最大的創(chuàng)新。Opdualag 2022年第二季度獲得5800萬(wàn)美元的銷售額，成為黑色素瘤治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

       BMS在2022年獲得的另一個(gè)重要新批準(zhǔn)是Camzyos（mavacamten），使其成為 FDA批準(zhǔn)的第 一個(gè)也是唯一一個(gè)針對(duì)阻塞性肥厚性心肌?。℉CM）潛在病理生理學(xué)的變構(gòu)和可逆心肌肌球蛋白抑制劑。第三款BMS的新藥獲批也是同類首 創(chuàng)，Sotyktu (deucravacitinib) 成為首 個(gè)獲批用于治療銀屑病的變構(gòu)酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑。三個(gè)首 創(chuàng)新藥的批準(zhǔn)證明了BMS在創(chuàng)新方面的卓越表現(xiàn)。

       勃林格殷格翰

       創(chuàng)新第6名，發(fā)明第15名

       勃林格殷格翰從去年創(chuàng)新指數(shù)的第27位一路飆升至2023年的并列第6位，部分原因是它的新型療法Spevigo首次獲得FDA批準(zhǔn)用于治療全身性膿皰性銀屑?。℅PP）。這一新的批準(zhǔn)以及該公司成功上市的一系列治療方法為其收入增加了70億美元。收入增長(zhǎng)是由Jardiance（empagliflozin）和Ofev（nintedanib）推動(dòng)的，這些藥物在過(guò)去一年恩澤到創(chuàng)紀(jì)錄的3000 萬(wàn)患者。

       Spevigo (spesolimab) 是BI最新批準(zhǔn)的療法，是一種白細(xì)胞介素36阻斷劑，此次批準(zhǔn)標(biāo)志著GPP治療的重大創(chuàng)新。

       2022年，BI的另一個(gè)里程碑是擴(kuò)大了Jardiance治療成人慢性心力衰竭的適應(yīng)癥。Jardiance在慢性心力衰竭獲批之外也有很強(qiáng)的臨床表現(xiàn)，與DPP-4抑制劑相比，心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)降低了50%，與GLP-1受體激動(dòng)劑相比降低了30%。

       禮來(lái)

       創(chuàng)新第6名，發(fā)明第4名

       在創(chuàng)新指數(shù)從2021年的第1名大幅下滑至去年的第10位之后，禮來(lái)在2023年創(chuàng)新指數(shù)中排名并列第6位。他們的產(chǎn)品線今年看起來(lái)也非常健康，在發(fā)明指數(shù)中并列第4。

       禮來(lái)在2022年的收入為285億美元，創(chuàng)造了公司的歷史紀(jì)錄。2022年禮來(lái)的新增長(zhǎng)得益于其乳腺癌新藥Verzenio（abemaciclib），以及用于控制II型糖尿病患者血糖的Mounjaro（tirzepatide）的上市。展望未來(lái)，Mounjaro很容易成為禮來(lái)的頂級(jí)產(chǎn)品，除了II型糖尿病，Mounjaro有望在肥胖癥市場(chǎng)大顯身手（其肥胖癥適應(yīng)癥尚未獲批）。

       2022年，禮來(lái)還展示了其在臨床實(shí)踐數(shù)字解決方案創(chuàng)新方面的持續(xù)努力。除此之外，禮來(lái)的25.2%的研發(fā)/收入比在業(yè)內(nèi)相對(duì)是表現(xiàn)最強(qiáng)勁的。

       吉利德

       創(chuàng)新第8名，發(fā)明第16名

       吉利德在創(chuàng)新榜上躍升7位，排名并列第8；但研發(fā)管線繼續(xù)停滯不前，使其在發(fā)明指數(shù)中排名第16位。

       吉利德的增長(zhǎng)在很大程度上是由他們的核心HIV產(chǎn)品組合推動(dòng)的，特別是來(lái)自重磅炸 彈藥物Biktarvy（bictegravir, emtricitabine, tenofovir alafenamide），銷售額同比增長(zhǎng)20%。吉利德的腫瘤銷售額同比增長(zhǎng)71%，得益于Trodelvy和細(xì)胞療法產(chǎn)品（Kite) 。

       盡管在創(chuàng)新指數(shù)上表現(xiàn)出色，但吉利德的發(fā)明指數(shù)得分落后。這部分是由于吉利德與同類規(guī)模的制藥公司相比，管道產(chǎn)品的數(shù)量低于平均水平。

       葛蘭素史克

       創(chuàng)新第8名，發(fā)明第12名

       時(shí)隔一年后，葛蘭素史克重新躋身創(chuàng)新榜前十名，而且發(fā)明和創(chuàng)新指數(shù)均出現(xiàn)躍升。創(chuàng)新的進(jìn)步，主要受葛蘭素史克疫苗特許經(jīng)營(yíng)權(quán)的成功推動(dòng)。Priorix獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療兒童麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹；而Arexvy被批準(zhǔn)用于預(yù)防60歲及以上人群由 RSV引起的下呼吸道疾?。↙RTD, Lower respiratory tract disease）。

       GSK的另一個(gè)堡壘，即其HIV專營(yíng)權(quán)，也在2022年取得了勝利。其與J&J共同開發(fā)的HIV藥物Cabenuva（cabotegravir 和 rilpivirine）獲得了FDA的兩個(gè)月給藥批準(zhǔn)。Cabenuva仍然是第 一個(gè)也是唯一一款針對(duì)病毒學(xué)抑制的HIV-1患者的長(zhǎng)效治療藥物。

       莫德納

       創(chuàng)新第10名， 發(fā)明第20名

       Moderna在創(chuàng)新指數(shù)中上升了7位，并在2023年躋身前10位，這在很大程度上歸功于其對(duì)Spikevax的監(jiān)管批準(zhǔn)的鞏固，Spikevax是其2劑mRNA疫苗（SARS-CoV-2病毒），此前僅在緊急使用授權(quán)下獲得美國(guó)和歐盟的批準(zhǔn)。

       在管線方面，Moderna在其他重點(diǎn)關(guān)注的疾病領(lǐng)域保持著穩(wěn)健的市場(chǎng)步伐。他們?cè)谂cMerck&Co.共同開發(fā)的研究性癌癥疫苗顯示出積極結(jié)果，該疫苗與Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合在2b期KEYNOTE-942試驗(yàn)中達(dá)到了主要療效終點(diǎn)。

       參考資料：

       Pharmaceutical Innovation and Invention Index 2023. IDEA Pharma. 2023.

       專欄作者

       哥哈骎

       南開大學(xué)本科、碩士，德國(guó)比勒菲爾德大學(xué)博士。多肽化學(xué)、多肽API GMP生產(chǎn)專家、歐洲制藥公司首席科學(xué)家；

       擁有Lean Six Sigma黑帶認(rèn)證；

       著有專著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。