前不久美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)剛結(jié)束，本月ACSO 又在芝加哥召開(kāi)。

       ASCO 是美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology）的縮寫(xiě)，與美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）是癌癥研究和治療領(lǐng)域中最著名的兩個(gè)組織。雖然這兩個(gè)組織都致力于推進(jìn)癌癥研究和改善病人護(hù)理，但它們有不同的使命和目標(biāo)。AACR主要側(cè)重于癌癥的基礎(chǔ)研究，而ASCO則更側(cè)重于臨床研究和病人護(hù)理。AACR還擁有更廣泛的成員基礎(chǔ)，包括來(lái)自世界各地的科學(xué)家、醫(yī)生、病人倡導(dǎo)者和其他健康專(zhuān)業(yè)人士。ASCO則更聚焦于美國(guó)的腫瘤治療的專(zhuān)業(yè)人員。

       大會(huì)摘要可在官網(wǎng)搜索：

       Program Guide – ASCO Meeting Program Guid

       PD-1/PD-L1聯(lián)合療法成為會(huì)議焦點(diǎn)

       今年ASCO大會(huì)的不少看點(diǎn)與PD-1 PD-L1免疫聯(lián)合療法有關(guān)。

       1. 默沙東的Keytruda用于非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的早期階段

       •   默沙東試圖獲得批準(zhǔn)，用于可切除的2期、3A 或3B期非小細(xì)胞肺癌

       •   第3階段KEYNOTE-671試驗(yàn)的數(shù)據(jù)

       •   4月份發(fā)布的一項(xiàng)中期分析發(fā)現(xiàn)，該研究達(dá)到了其雙重主要終點(diǎn)之一，即無(wú)事件生存期。

       2. 君實(shí)生物的特瑞普利單抗（teripalimab）用于一線三陰性乳腺癌

       •   PD1抑制劑TORCHLIGHT試驗(yàn)的數(shù)據(jù)

       •   2月份發(fā)布的一線數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇相比，該候選藥物與白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合使用可顯著改善IV期或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期

       •   君實(shí)的toripalimab上市許可證申請(qǐng)目前正在接受美國(guó)FDA審查，預(yù)計(jì)可能會(huì)在第三季度獲得批準(zhǔn)。

       3. 阿斯利康用于卵巢癌的Imfinizi和用于NSCLC的Tagrisso

       •   DUO-O試驗(yàn)檢查了Imfinzi (durvalumab) 聯(lián)合鉑類(lèi)化療和Avastin (bevacizumab) 治療新診斷的卵巢癌

       •   阿斯利康正在尋求擴(kuò)大 Tagrissa (osimertinib) 的標(biāo)簽，將 IB-IIIA 期 EGFR+ NSCLC 納入輔助治療

       4. 信達(dá)的信迪利單抗用于治療鼻咽癌 CONTINUUM 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)

       •   該試驗(yàn)比較了PD-1抗體信迪利單抗聯(lián)合化療和放療(CRT)與單純化療和放療在治療鼻咽癌患者中的療效。

       •   無(wú)進(jìn)展生存期改善：79% vs 86%

       •   總生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？赡苁且?yàn)樵撛囼?yàn)的隨訪時(shí)間還不夠長(zhǎng),總生存期的差異還未顯現(xiàn);或是因?yàn)閷?duì)于晚期鼻咽癌來(lái)說(shuō),無(wú)進(jìn)展生存期的改善并不總能轉(zhuǎn)化為總生存期的獲益。

       •   放化療方案與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)療效相同

       免疫抗癌藥物簡(jiǎn)介

       圖2 著名的針對(duì)癌細(xì)胞“別吃我”信號(hào)通路的抑制藥物機(jī)理。

       圖片來(lái)源：NCI科普網(wǎng)站https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/checkpoint-inhibitors

       PD-1抑制劑是一種免疫治療藥物，用于治療多種癌癥，如黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌等。

       PD-1抑制劑通過(guò)抑制PD-1和PD-L1之間的相互作用，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，使T細(xì)胞能夠識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。目前，PD-1抑制劑已經(jīng)被證明是一種有效的治療方法，可以顯著提高患者的生存率和生活質(zhì)量 。

       但這次ASCO大會(huì)的一個(gè)名為CONTACT-03的三期臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)：對(duì)于晚期腎癌患者，接受激酶抑制劑卡博替尼單藥或聯(lián)合PD-L1單抗阿替利珠單抗治療，總體治療效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。甚至聯(lián)合治療組的毒 性大于單藥組。

       這些數(shù)據(jù)突出了需要對(duì)腎癌和其他腫瘤類(lèi)型進(jìn)行更多PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合用藥必要性的研究。這項(xiàng)研究結(jié)果也發(fā)表在了柳葉刀最新一期上，這也是第一個(gè)顯示TKI靶向藥物聯(lián)合PD- L1免疫抗癌藥物對(duì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）患者無(wú)益的三期臨床試驗(yàn)。具體在下文介紹。

       腫瘤免疫療法或許無(wú)效

       負(fù)面結(jié)果的臨床試驗(yàn)和積極結(jié)果的試驗(yàn)一樣重要。CONTACT-03研究就是一個(gè)很好的例子,它讓我們總是過(guò)度樂(lè)觀的科研人員冷靜的地認(rèn)識(shí)到,在臨床實(shí)踐中采用眼花繚亂的聯(lián)合給藥方案前,需要對(duì)免疫療法進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

       圖3 柳葉刀同時(shí)發(fā)表了論CONTACT-03臨床結(jié)果的論文

       圖片來(lái)源：柳葉刀雜志官網(wǎng)

       CONTACT-03試驗(yàn)的具體結(jié)果表明，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）在阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼組和該研究的單藥卡博替尼組之間沒(méi)有顯著差異（10.6 vs 10.8個(gè)月；分層HR 1.03；P = .784）。因此，該研究未達(dá)到主要終點(diǎn)。兩組的12個(gè)月PFS率分別為44％和48％。中期總生存期（OS）的分析也顯示，兩組之間沒(méi)有差異，聯(lián)合組的中位OS為25.7個(gè)月，單藥組為21.1個(gè)月（HR 0.94；P = 0.690）。兩組的12個(gè)月OS率分別為79％和76％。

       雖然未發(fā)現(xiàn)任何特定的安全信號(hào)，但聯(lián)合治療與單藥治療相比毒 性增加。CONTACT-03的結(jié)果同時(shí)發(fā)表在《柳葉刀》上。主持這項(xiàng)研究的托尼醫(yī)生Toni K. Choueiri是一位黎巴嫩裔美國(guó)腫瘤醫(yī)學(xué)家和研究人員。他是哈佛醫(yī)學(xué)院教授，也是丹娜法伯癌癥研究所蘭克泌尿生殖腫瘤中心主任。

       那么聯(lián)合用藥換成PD1抑制劑會(huì)怎么樣？讓我們拭目以待正在進(jìn)行的另一個(gè)臨床試驗(yàn)TiNivo-2。這項(xiàng)試驗(yàn)將測(cè)試一種新的晚期腎細(xì)胞癌（aRCC）聯(lián)合治療方案。這是第一次評(píng)估一種獨(dú)特的晚期腎細(xì)胞癌（aRCC）聯(lián)合治療方案的安全性和有效性。該試驗(yàn)旨在招募超過(guò)300名患者，涵蓋近200個(gè)臨床研究中心，比較tivozanib（最近批準(zhǔn)的口服酪氨酸激酶抑制劑）與免疫治療藥物nivolumab聯(lián)合使用與單獨(dú)使用tivozanib的效果。

       這項(xiàng)臨床研究旨在確定兩種已獲批準(zhǔn)用于aRCC的藥物，tivozanib和nivolumab（O藥），是否比單獨(dú)使用tivozanib更有益。該試驗(yàn)還將確保同時(shí)服用兩種藥物仍然安全（基于TiNivo試驗(yàn)安全數(shù)據(jù)）。臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT0498720。

       其實(shí)在臨床上以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫抗癌藥物對(duì)不同癌種的療效千差萬(wàn)別。這是因?yàn)槊庖呖拱┧幬镄枰┘?xì)胞有較高水平的PD-L1表達(dá)和浸潤(rùn)性T細(xì)胞,這為PD-1抑制劑發(fā)揮作用提供了條件。

       然而,在一些“冷癌癥”如乳腺癌、卵巢癌和胰 腺癌中,PD-1單抗的療效較差。這是因?yàn)檫@些腫瘤的微環(huán)境中PD-L1表達(dá)較低和T細(xì)胞浸潤(rùn)較少,無(wú)法為PD-1單抗提供充足的靶點(diǎn)。

       圖片來(lái)源：哈佛大學(xué)研究所博客

       要提高PD-1抑制劑在這些癌癥中的療效, 可考慮以下策略：

       •   由“冷”轉(zhuǎn)“熱”：具體方法

       ★ Immune priming，激活免疫反應(yīng)的啟動(dòng)，比如，使用 Neoepitope Cancer Vaccine（提高腫瘤抗原表位的疫苗）；

       ★ Modulating immune response，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的各種因素，比如，使用 TGF-β 抑制劑；

       ★ Expansion，促進(jìn)細(xì)胞毒 性 T 細(xì)胞的擴(kuò)增，比如，使用白介素-15；

       ★ Recruitment，誘導(dǎo)細(xì)胞毒 性 T 細(xì)胞向腫瘤方向遷移，比如，通過(guò)表觀遺傳調(diào)控藥物或使用樹(shù)突細(xì)胞或 T 細(xì)胞遷移的趨化因子；

       ★ Breaking tolerance，打破腫瘤對(duì)免疫的耐受性，比如使用 PD-1 和 PD-L1；

       ★ Immunogenicity，誘導(dǎo)免疫原性，比如，使用微衛(wèi)星不穩(wěn)定劑-MLH1 抑制劑；

       ★ Immunological cell death，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡釋放，比如，放化療；

       ★ Adjuvanticity，輔助免疫反應(yīng)，比如，溶瘤病毒。

       •   選擇PD-L1高表達(dá)的亞群進(jìn)行治療。

       •   聯(lián)合化療或放療,這可以增加腫瘤細(xì)胞死亡從而釋放更多腫瘤抗原,吸引更多效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織。信達(dá)的PD-1單抗藥物與化療和放療的聯(lián)合用于鼻咽癌的III期CONTINUUM研究就是利用這一策略。

       •   除此之外最近學(xué)術(shù)界發(fā)現(xiàn) YAP抑制劑或者TRYO3抑制劑可以聯(lián)合PD-1抗體或腫瘤疫苗可顯著增強(qiáng)免疫治療效果。這也為新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了思路。

       PD-1/PD-L1 類(lèi)似靶點(diǎn)CD47-SIRPalpha值得關(guān)注

       圖5 CD47-SIRPalpha 信號(hào)通路

       圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)12

       當(dāng)我們提到免疫檢查點(diǎn)蛋白,通常會(huì)首先想到PD-L1/PD-1這一經(jīng)典通路。它在抑制T細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。而CD47-SIRPα信號(hào)通路的功能與PD-L1/PD-1類(lèi)似,也能抑制免疫細(xì)胞的反應(yīng),不同之處在于它抑制的是先天免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞。

       CD47就像是細(xì)胞表面的“別吃我”標(biāo)簽,它讓巨噬細(xì)胞不會(huì)吞噬這些細(xì)胞。這種蛋白在所有正常細(xì)胞表面都有表達(dá),是人體防止巨噬細(xì)胞“誤傷”健康細(xì)胞的機(jī)制。

       然而,許多腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)高表達(dá)CD47,幫助它們逃避巨噬細(xì)胞的吞噬。阻斷這條“別吃我”通路,可能會(huì)恢復(fù)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這也使CD47-SIRPα信號(hào)通路成為抗癌藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。

       與PD-L1/PD-1通路類(lèi)似,CD47-SIRPα信號(hào)通路也是一條重要的免疫檢查點(diǎn)通路。不同的是,它調(diào)節(jié)的是巨噬細(xì)胞而非T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)CD47來(lái)逃避巨噬細(xì)胞的吞噬,阻斷這條通路可能激活巨噬細(xì)胞的抗腫瘤活性,成為潛在的抗癌治療靶點(diǎn)。

       小 結(jié)

       前段時(shí)間讀《藥物簡(jiǎn)史》發(fā)現(xiàn)從亞利山大大帝到華盛頓，都吃過(guò)沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)苦。被放血療法從肺炎到大出血短短幾天衰弱致死。類(lèi)似的古埃及使用柳木、無(wú)花果、椰棗、啤酒用來(lái)強(qiáng)化心臟，使用鱷魚(yú)糞來(lái)避孕，使用水 銀來(lái)治療梅毒，使用番紅花中的秋水仙素來(lái)治療痛風(fēng)，以及從2世紀(jì)羅馬的蓋倫發(fā)揚(yáng)光大，直至19世紀(jì)才逐漸沒(méi)落的放血療法。客觀地說(shuō)，并非所有藥物都毫無(wú)療效，但許多藥物療法的副作用遠(yuǎn)大于其療效，只在特定場(chǎng)合有效卻遭到濫用。

       這次ASCO很受關(guān)注的兩個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果也是再次證明循證醫(yī)學(xué)的必要：和CONTACT-03類(lèi)似，另一個(gè)PROSPECT 臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于近 1/3 的直腸癌患者，現(xiàn)在可以將放射療法從治療方案中移除。從病人角度來(lái)看，不僅免除了化療造成的生活質(zhì)量下降，還減少了不必要的開(kāi)銷(xiāo)。

       圖6 PROSPECT臨床試驗(yàn)結(jié)果表明在局部晚期直腸癌患者中，新輔助治療FOLFOX加選擇性使用5-FU化學(xué)放射治療（5-FU CRT）的效果不比5-FU CRT差。

       圖片來(lái)源：ASCO官網(wǎng)

       參考資料：

       1）CSCO、ASCO、ESMO……2021 重要學(xué)術(shù)會(huì)議盤(pán)點(diǎn) | 腫瘤時(shí)間年度盤(pán)點(diǎn) - 搜狐. https://www.sohu.com/a/513778919_121118854 Accessed 6/6/2023.

       2) 全球ASCO CSCO ESMO腫瘤領(lǐng)域前沿進(jìn)展 1.CSCO、ESMO兩大學(xué)術(shù)盛會(huì)，帶來(lái) .... https://xueqiu.com/4866021334/200751485 Accessed 6/6/2023.

       3）腫瘤學(xué)的代謝組學(xué)：看一看AACR 2023和ASCO 2023。https://www.metabolon.com/blog/metabolomics-in-oncology-aacr-asco/

       4) PD-1/L1抑制劑在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展 - PMC. https://bing.com/search?q=PD-1%e6%8a%91%e5%88%b6%e5%89%82%e7%9a%84%e7%96%97%e6%95%88

       5）一文讀懂“抗癌神藥”——PD-1抑制劑 - 知乎. https://zhuanlan.zhihu.com/p/225830747

       6) PD-1 and PD-L1 inhibitors - Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/PD-1_and_PD-L1_inhibitors

       7）騷死了，這死掉的腫瘤細(xì)胞 - 知乎 (zhihu.com)

       8）JCI - TYRO3 induces anti–PD-1/PD-L1 therapy resistance by limiting innate immunity and tumoral ferroptosis

       9）CONTACT-03: Randomized, open-label phase III study of atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy following progression on/after immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment in patients with advanced/metastatic renal cell carcinoma. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)

       10）Toni Choueiri, MD (@DrChoueiri) / Twitter

       11）ASCO歷屆摘要搜索Program Guide – ASCO Meeting Program Guide

       12）CD47-SIRPα Axis as a Biomarker and Therapeutic Target in Cancer: Current Perspectives and Future Challenges in Nonsmall Cell Lung Cancer https://doi.org/10.1155/2020/9435030