自免賽道水大魚大，僅次于腫瘤藥物市場，是艾伯維、強生、諾華等MNC藥企競相角逐的主戰(zhàn)場。

       要知道，自免疾病領(lǐng)域誕生過許多“重磅炸 彈”（年銷售額超過10億美元的藥物），例如烏帕替尼、瑞莎珠單抗、烏司奴單抗（Stelara）、阿達木單抗，2022年銷售額分別達到25.22億美元、51.65億美元、97.23億美元、212.37億美元。

       從市場格局看，目前我國上市的自免新藥大多來自外資企業(yè)，而且尚未出現(xiàn)自研的重磅炸 彈級藥物。不過，康方生物、榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、康諾亞等國內(nèi)藥企，已經(jīng)開始在這一賽道嶄露鋒芒。

1

       患者數(shù)量龐大、市場空間廣闊

       百億級藍海賽道

       自免疾病領(lǐng)域有著顯著的行業(yè)特點：疾病種類繁多、患者規(guī)模龐大。目前全球已發(fā)現(xiàn)超過100種自身免疫病，總體可劃分為全身性和器官特異性兩類。

       從疾病分類看，國內(nèi)藥企在自免賽道的布局，主要集中于特應(yīng)性皮炎、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病領(lǐng)域。這主要是由于這些疾病的患者人數(shù)龐大，市場天花板高，而且主要影響年輕群體，這些患者為了保持更好的生活質(zhì)量，需要長期甚至終身服藥，支付意愿更強。

       從患者數(shù)量看，美國總?cè)丝谥屑s有20%是自身免疫性疾病患者，其中大部分是女性。在我國，自身免疫疾病已成為除心血管疾病和癌癥以外的第三大慢性病，患者規(guī)模較為龐大，而且保持逐年增加的態(tài)勢。

       龐大的患者數(shù)量，帶來了廣闊的市場空間。

       根據(jù)荃信生物招股書顯示，2021年全球自身免疫疾病藥物市場規(guī)模接近1300億美元。由于我國自身免疫藥物市場尚處起步階段，2021年市場規(guī)模約30億美元，但隨著多種創(chuàng)新靶向制劑陸續(xù)問世，大量臨床需求被挖掘及滿足，未來將有望迎來高速發(fā)展期，預(yù)計2021-2030年CAGR達到25.5%。

       過去，自身免疫疾病的治療，主要是非甾體抗炎藥（NSAIDs）、傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素等傳統(tǒng)的抗炎治療，但療效十分有限，不能滿足患者迫切的需求。

       隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，目前自免臨床常用的創(chuàng)新藥，已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)閯?chuàng)新靶向制劑（生物制劑和小分子靶向藥），也就是抗TNF（腫瘤壞死因子）制劑、抗IL（白介素）制劑和JAK1抑制劑等。

       例如，前文提到的阿達木單抗、依那西普就屬于抗TNF制劑，IL-12/23單抗烏司奴單抗、IL-17單抗司庫奇尤單抗等屬于抗IL制劑，烏帕替尼、阿布昔替尼等屬于JAK1抑制劑。

       2

       康方生物、華東醫(yī)藥、恒瑞……

       角逐銀屑病藥物市場

       盡管我國自免藥物市場尚處起步階段，但目前已有部分藥企在特應(yīng)性皮炎、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病領(lǐng)域，取得了初步的研發(fā)成效。

       就銀屑病領(lǐng)域而言，在研管線的靶點類型涉及IL-12/23 p40、IL-17F/IL-17A、STAT3，JAK1等，研發(fā)進度靠前的藥企包括康方生物、華東醫(yī)藥/荃信生物、恒瑞醫(yī)藥、智翔金泰等。

       依若奇單抗（IL-12/IL-23，AK101）是康方生物在自身免疫和代謝疾病領(lǐng)域的核心產(chǎn)品，其中治療中高度銀屑病的III期關(guān)鍵性臨床試驗已于2022年6月完成受試者入組，治療中高度斑塊型銀屑病的III期臨床研究也于2022年12月成功達到預(yù)設(shè)終點，將很快提交上市。

       財大氣粗的華東醫(yī)藥，擅長通過自主研發(fā)+外部引進+參股并購等方式布局管線。例如，自身免疫領(lǐng)域管線中的烏司奴單抗生物類似藥HDM3001[原研藥（Stelara®，喜達 諾®]，就是華東醫(yī)藥與參股企業(yè)荃信生物合作開發(fā)，適應(yīng)癥為成年中重度斑塊狀銀屑病，目前III期臨床試驗達到研究主要終點，公司計劃于2023年第三季度遞交BLA申請。

       從競品情況看，百奧泰和石藥集團也在研發(fā)烏司奴單抗生物類似藥，而且均已處于III期臨床階段，未來將與華東醫(yī)藥決一勝負。

       自身免疫病是恒瑞醫(yī)藥重點布局的治療領(lǐng)域之一，在研管線相當豐富。其中，自研的IL-17A單抗SHR-1314已在成人中重度慢性斑塊型銀屑病、成人強直性脊柱炎Ⅲ期臨床研究中證實可緩解疾病進展且安全性耐受性良好。此外，還在成人活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎、成人活動性中重度甲狀腺相關(guān)眼病等多種自身免疫性疾病中開展Ⅱ期臨床試驗研究，為SHR-1314在自身免疫性疾病中的應(yīng)用提供更為充分的科學(xué)依據(jù)。

       另一款風(fēng)濕免疫領(lǐng)域在研產(chǎn)品SHR0302（艾瑪昔替尼），是由恒瑞醫(yī)藥子公司瑞石生物開發(fā)的選擇性JAK1抑制劑，能針對性阻斷JAK/STAT通路，具有多項顯著的特點：在得到良好的臨床療效的基礎(chǔ)上，可減少不良反應(yīng)，如貧血、血栓性疾病，且作為口服小分子靶向藥物，便捷的給藥方式可顯著提高患者的治療依從性。

       SHR0302布局的適應(yīng)癥相當廣泛，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿等。其中，治療12歲及以上中重度特應(yīng)性皮炎患者的適應(yīng)癥已達到國際多中心III期終點，治療活動性放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥已進入III期臨床，不久后將提交上市。

       3

       國產(chǎn)IL-4Rα單抗誕生在即

       榮昌生物、諾誠健華激戰(zhàn)自免賽道

       相較于銀屑病領(lǐng)域，當前國內(nèi)特應(yīng)性皮炎藥物市場的競爭更為激烈。

       據(jù)統(tǒng)計，目前國內(nèi)共有6款治療特應(yīng)性皮炎的產(chǎn)品上市，另外還有超過25款在研產(chǎn)品，靶點分布主要集中在IL4R和JAK，其中產(chǎn)品進展較快的藥企包括康諾亞、澤璟制藥、康乃德、瑞石生物等。

       康諾亞自研的CM310是特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域的明星在研產(chǎn)品，也是首 個國產(chǎn)且獲得國家藥監(jiān)局的臨床試驗申請批準的IL-4Rα抗體。

       目前，CM310治療成年人中重度特應(yīng)性皮炎的適應(yīng)癥已取得國家藥監(jiān)局授予的突破性治療藥物認定，計劃將在2023年年中向CDE遞交NDA申請，有望成為康諾亞首 款實現(xiàn)商業(yè)化的產(chǎn)品，同時也有望成為首 款獲批上市的國產(chǎn)IL-4Rα抗體藥物。

       另外，除了特應(yīng)性皮炎以外，CM310還可有效治療中高度哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病等多種免疫性疾病。

       IL-4Rα全人源單抗CBP-201是美股上市公司康乃德生物僅有的三款在研產(chǎn)品之一，也是其最接近商業(yè)化的核心產(chǎn)品。

       根據(jù)2022年財報顯示，康乃德生物將于2023年下半年完成CBP-201注射液36周的中重度特應(yīng)性皮炎2期維持期試驗。根據(jù)從CDE獲得的反饋，公司計劃在2024年第一季度提交NDA，以便在2025年獲批上市。

       澤璟制藥研發(fā)的1類新藥鹽酸杰克替尼片，是一種廣譜激酶小分子抑制劑，能夠抑制非受體酪氨酸Janus相關(guān)激酶JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，以及抑制FLT-3和c-Kit。目前，鹽酸杰克替尼片治療中、高危骨髓纖維化適應(yīng)癥的NDA申請已于2022年10月獲NMPA受理，這也是首 個提交NDA的國產(chǎn)JAK抑制劑類創(chuàng)新藥物。

       此外，澤璟制藥還在開展杰克替尼片用于重癥斑禿（III期）、中重度特應(yīng)性皮炎（III期）、中重度斑塊狀銀屑?。↖I期）等多項自身免疫性疾病的臨床試驗。

澤璟制藥部分研發(fā)管線

來源：2022年財報

       相較于特應(yīng)性皮炎藥物領(lǐng)域，國內(nèi)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）藥物市場競爭壓力相對較小。

       從研發(fā)進度看，榮昌生物的泰它西普（RC18）和GSK的貝利木單抗均已獲批上市。其中，泰它西普是全球首 款、同類首 創(chuàng)（first-in-class）的注射用重組B淋巴細胞刺激因子（BLyS）/增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）雙靶點的新型融合蛋白產(chǎn)品，也是全球首 個SLE治療創(chuàng)新雙靶生物制劑。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，泰它西普在納入醫(yī)保后快速放量，2022年銷售約49萬支，同比增長1780.51%，銷售額約達到3.3億元。

       目前，榮昌生物正在開展泰它西普用于免疫球蛋白A腎?。↖gAN）、原發(fā)性干燥綜合征（pSS）、視神經(jīng)脊髓炎頻譜系疾病（NMOSD）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、重癥肌無力（MG）和多發(fā)性硬化癥（MS）等多項適應(yīng)癥的臨床試驗。

       另外，國內(nèi)針對SLE適應(yīng)癥的明星在研產(chǎn)品，還有諾誠健華的BTK抑制劑奧布替尼，目前針對的適應(yīng)癥除了復(fù)發(fā)難治MZL/WM/MCL等血液瘤以外，還包括SLE、MS、原發(fā)性血小板減少癥和NMOSD等自身免疫疾病。

       奧布替尼用于治療SLE，是通過與BTK結(jié)合來抑制BCR信號級聯(lián)反應(yīng)，從而阻止自身免疫性疾病中B細胞的增殖和活化。臨床前數(shù)據(jù)表明，奧布替尼在SLE小鼠模型中對改善腎功能、抑制關(guān)節(jié)炎和減輕炎癥具有劑量依賴性作用。II期結(jié)果表明，奧布替尼在所有劑量下均具有良好的安全性與耐受性。

       從競爭優(yōu)勢看，奧布替尼是目前唯一在II期臨床中展現(xiàn)出劑量依賴療效的BTK抑制劑，加之口服用藥的優(yōu)勢，一旦開發(fā)成功，將具有巨大的市場潛力。2022年，奧布替尼的銷售額達到5.66億元，較2021年同比增長164%。

       4

       結(jié)語

       總結(jié)來看，國內(nèi)自免疾病領(lǐng)域仍處于藍海市場，但市場份額主要被外資企業(yè)占領(lǐng)。

       不過，目前已經(jīng)有榮昌生物、康諾亞、恒瑞醫(yī)藥和諾誠健華等知名藥企，逐步在自免疾病領(lǐng)域迎來商業(yè)化收獲期，期待未來有更多國內(nèi)藥企參與角逐，與外資企業(yè)一決高下。

       參考資料

       1.各公司財報、公告、官網(wǎng)

       2.《康諾亞_B-2162.HK-劍指廣闊自免及腫瘤領(lǐng)域，管線具有國產(chǎn)FIC和BIC潛力》，平安證券

       3.《醫(yī)療健康行業(yè)創(chuàng)新藥前沿專題JAK1抑制劑子行業(yè)報告：JAK1抑制劑迭代上市，立足自免藍海市場》，中信證券