近日，CDE官網(wǎng)顯示，輝瑞的Zavegepant鼻噴霧劑獲得臨床試驗默示許可，擬開發(fā)用于成人偏頭痛的急性期治療。
Zavegepant
Zavegepant是Biohaven Pharmaceutical研發(fā)的一款第三代高親和力、高選擇性的小分子CGRP受體拮抗劑。
2022年5月，輝瑞與Biohaven簽訂協(xié)議，輝瑞以總計約116億美元的價格收購Biohaven，從而將包括Zavegepant以及5個臨床前CGRP項目納入輝瑞研發(fā)管線。
今年3月，Zavegepant鼻內(nèi)噴劑（商品名：Zavzpret）獲FDA批準上市，用于治療急性偏頭痛成人患者。
其上市批準是基于兩項關(guān)鍵、隨機雙盲、安慰劑對照的試驗結(jié)果。研究共納入1405例受試者，被隨機分配至Zavegepant組或安慰劑組治療。研究主要終點為疼痛緩解以及與偏頭痛相關(guān)的MBS（恐聲癥、畏光癥、惡心等）消除率。
結(jié)果顯示
給藥后兩小時，Zavegepant在疼痛緩解（24% vs 15%，P<0.0001）和MBS消除（40% vs 31%，P=0.0012）主要終點方面的表現(xiàn)均優(yōu)于安慰劑。在17個次要終點方面，Zavegepant在其中的13個終點上比安慰劑更有效，其中包括最早可在15分鐘內(nèi)實現(xiàn)疼痛緩解以及從給藥后的2到48小時持續(xù)緩解疼痛。
Zavegepant在國內(nèi)即將開啟臨床試驗，再次將偏頭痛市場推入人們的眼簾。那么什么是偏頭痛，其治療藥物有哪些？
偏頭痛的藥物治療
偏頭痛是一種常見的三叉神經(jīng)性頭痛，表現(xiàn)為持續(xù)4-72小時嚴重頭痛發(fā)作、頭痛多為偏側(cè)，并可伴隨其他癥狀，如惡心、對聲光敏感等，嚴重影響了患者日常生活。WHO已將偏頭痛列為全球第二大致殘因素。據(jù)估計，全球約有13億偏頭痛患者，其中女性患病率是男性的2~3倍；而中國大約有1300萬例患者。
在患者治療意識不斷提高及創(chuàng)新藥物相繼面世的推動下，業(yè)內(nèi)預計，2024年偏頭痛領(lǐng)域市場規(guī)?？沙?10億美元。在臨床實踐中，目前常用于偏頭痛治療的藥物主要包括：
非甾體類抗炎藥（NSAIDs）
具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，包括：布洛芬 ，阿司匹林，對乙酰氨基酚，雙氯芬酸，萘普生等。
曲坦類藥物
為5-羥色胺1B/1D (5-HT1B/1D) 受體激動劑，主要包括：舒馬曲坦，佐米曲普，利扎曲坦。但曲坦類藥物對合并心血管疾病的患者可能有較明顯的副作用。
5-羥色胺1F（5-HT1F）受體激動劑
5-羥色胺1F受體位于三叉神經(jīng)元、三叉神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)核尾側(cè)核，密切參與偏頭痛的發(fā)病過程。其代表藥物有拉米地坦，這是禮來研發(fā)的一款口服5-HT1F激動劑，用于成人有或無先兆的急性偏頭痛治療。拉米地坦靶向并高親和力結(jié)合三叉神經(jīng)通路中的5-HT1F類受體，可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，緩解偏頭痛癥狀，而且不存在血管收縮活性。
CGRP為偏頭痛治療帶來了新的曙光
一般來說，偏頭痛常使用以上止痛藥物進行初始治療，但針對偏頭痛的預防性治療少有專門的藥物獲批，因此該領(lǐng)域常出現(xiàn)超說明書用藥情況，如用于降血壓的β受體阻滯劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥（如阿米替林）等，這些藥物大部分具有明顯的副作用。
直到CGRP這一關(guān)鍵靶點的發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的預防性治療領(lǐng)域才有所突破，目前CGRP受體已成為偏頭痛藥物研發(fā)的熱門靶點。
CGRP，全稱為降鈣素基因相關(guān)肽，是一種由37個氨基酸組成的血管舒張神經(jīng)肽，通常分為α-CGRP和β-CGRP兩個亞型。CGRP及其受體在與偏頭痛病理生理學相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域中表達。研究表明，在偏頭痛發(fā)作期間，CGRP的釋放水平明顯升高，且與頭痛程度正相關(guān)，抑制CGRP及其受體（CGRPR）的活性可以緩解頭痛和預防偏頭痛發(fā)作?；诖?，人們開始對CGRP進行靶向研究，主要分為小分子CGRP受體拮抗劑（Gepants）和CGRP單抗（MAb）兩種方向。
CGRP作用機制
來源：Nature Reviews. Neurology
在經(jīng)歷了勃林格殷格翰的CGRP受體拮抗劑Olcegepant和默沙東的小分子CGRP受體拮抗劑Telcagepant研發(fā)失敗后，CGRP靶向藥終于迎來了爆發(fā)期。目前，全球已批準8款CGRP/CGRPR類偏頭痛藥物上市。
已上市CGRP/CGRPR類偏頭痛藥物
來源：公開資料
在偏頭痛領(lǐng)域，禮來的Emgality、艾伯維的Ubrelvy、安進/諾華的Aimovig占據(jù)主要市場份額。其中，安進/諾華的Aimovig是首 個上市的抗CGRP受體單抗藥物，艾伯維的Ubrelvy則是首 個上市的口服小分子CGRP受體拮抗劑。與曲坦類藥物相比，Ubrelvy的安全性更高，這對于偏頭痛患者來說至關(guān)重要。
輝瑞的Nurtec是目前首 個且唯一一個具有快速溶解口腔崩解片劑型的CGRP受體拮抗劑，也是目前唯一一款獲批可同時用于治療和預防偏頭痛的口服CGRP受體拮抗劑。該藥物于2020年2月首次獲得批準，用于成人偏頭痛（有或無先兆）急性治療，并于2021年5月獲批新適應癥，用于偏頭痛的預防性治療。
由于同時擁有兩項適應癥且服用便利，因此其商業(yè)表現(xiàn)十分亮眼。從2020年3月正式商業(yè)推出到2021年12月31日，Nurtec銷售額已達5.26億美元。
除Nurtec外，輝瑞的另一款CGRP受體拮抗劑Zavegepant，已成為全球第一個CGRP受體拮抗劑鼻腔噴霧劑，鼻內(nèi)給藥具有無創(chuàng)、吸收迅速的特點。另外Zavegepant還被開發(fā)為口服軟膠囊制劑。
在CGRP賽道，國內(nèi)僅君實生物和博安生物有所布局。其中君實生物的CGRP單抗JS010于2022年12月30日申報臨床。臨床前研究結(jié)果表明，JS010能以高親和力結(jié)合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，且能夠有效結(jié)合α-CGRP或β-CGRP多肽，阻斷其與受體結(jié)合，從而抑制細胞內(nèi)cAMP信號通路，進而發(fā)揮預防偏頭痛的作用。此外，動物對JS010的耐受性良好，研究期間所有動物未見顯著異常。
據(jù)Evaluate Pharma預測，在患者需求不斷提高及創(chuàng)新藥物相繼面世的推動下，預計2024年偏頭痛領(lǐng)域市場規(guī)?？沙?10億美元。未來CGRP類藥物市場空間潛力巨大。
參考來源
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-zavzprettm-zavegepant-migraine-nasal-spray.
Dubowchik GM, Conway CM, Xin AW. Blocking the CGRP pathway for acute and preventive treatment of migraine：The evolution of success [J]. J Med Chem, 2020, 63, 6600-6623．
中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會,中國偏頭痛診治指南（2022版）[J].中國疼痛醫(yī)學雜志,2022,28(12):881-898.
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