6月21日，艾伯維遞交的「維奈克拉片」5.1類進(jìn)口申請獲CDE受理。維奈克拉片（唯可來®）是我國首 個(gè)獲批的B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制劑，2020年12月被NMPA附條件批準(zhǔn)，聯(lián)合阿扎胞苷用于治療因合并癥不適合接受強(qiáng)誘導(dǎo)化療，或者年齡75歲及以上的新診斷的成人急性髓系白血病（AML）患者。

       BCL-2在細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）中發(fā)揮重要作用，可阻止一些細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞）的凋亡，在某些類型癌癥中過度表達(dá)，與耐藥性的形成相關(guān)。維奈克拉通過選擇性抑制BCL-2的功能，恢復(fù)細(xì)胞的通訊系統(tǒng)，讓癌細(xì)胞自我毀滅，達(dá)到治療腫瘤的目的。

       目前，維奈克拉已在美國獲批多個(gè)適應(yīng)癥：單藥治療存在17p刪除突變且既往已接受至少一種療法的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者（FDA 2016/04）；聯(lián)合Rituxan（美羅華）治療存在或不存在17p刪除突變且既往已接受至少一種療法治療的CLL或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者（FDA 2018/06）；聯(lián)合一種低甲基化劑（阿扎胞苷[AZA]或地西他濱[DAC]）或低劑量阿糖胞苷（LD-AC），一線治療新確診的年齡在75歲及以上的老年AML患者，或因同時(shí)存在其他疾病而不適合進(jìn)行強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的AML成人患者（FDA 2018/11）；聯(lián)合Gazyva（奧比妥珠單抗）治療先前沒有接受過治療的CLL成人患者（FDA 2019/05）。

       此外，維奈克拉聯(lián)合伊布替尼的固定療程方案于2022年8月在歐盟被批準(zhǔn)用于既往未經(jīng)治療的CLL成人患者。

       維奈克拉（venetoclax）由艾伯維與羅氏合作開發(fā)，雙方共同負(fù)責(zé)其在美國市場的商業(yè)化（商品名：Venclexta），艾伯維負(fù)責(zé)美國以外市場的商業(yè)化（商品名：Venclyxto）。

       維奈克拉市場表現(xiàn)不錯(cuò)。據(jù)艾伯維公司財(cái)報(bào)，2018年至2022年Venclexta的銷售額分別為3.44億美元、7.92億美元、13.37億美元、18.2億美元、20.09億美元。

       在國內(nèi)，維奈克拉僅被批準(zhǔn)聯(lián)合阿扎胞苷治療年齡75歲及以上或因合并癥不適于接受強(qiáng)誘導(dǎo)化療的新診斷成人AML患者，而且上述適應(yīng)癥已進(jìn)入2022年國家醫(yī)保。

       除了治療AML，維奈克拉在國內(nèi)還被開發(fā)用于治療復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL、復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征（MDS）等疾病。此次維奈克拉在國內(nèi)申報(bào)何種適應(yīng)癥還不明確，不過這都距離其在國內(nèi)擴(kuò)大適應(yīng)癥人群又近一步。

       關(guān)于BCL-2及其抑制劑

       B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）是最早發(fā)現(xiàn)的與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的蛋白。依據(jù)結(jié)構(gòu)、功能不同，BCL-2家族蛋白分為三類：抑制細(xì)胞凋亡的蛋白，如BCL-2、Mcl-1和Bcl-xL等；促進(jìn)細(xì)胞凋亡的蛋白，如Bak、Bax等；含BH3結(jié)構(gòu)域的促細(xì)胞凋亡蛋白，如Bad、Puma等。

       當(dāng)細(xì)胞受到多種內(nèi)源性凋亡信號(hào)（如細(xì)胞因子缺失、藥物誘導(dǎo)等）刺激時(shí)，BCL-2蛋白家族成員調(diào)控線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔（MPTP）不可逆地過度開放，導(dǎo)致膜間隙的細(xì)胞色素C進(jìn)入胞漿與凋亡蛋白活化因子-1（Apaf-1）結(jié)合，募集Caspase-9前體，使其通過自我剪切活化。活化的Caspase-9激活下游Caspase-3介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞凋亡。

       研究發(fā)現(xiàn)，BCL-2在人類的多種腫瘤組織和細(xì)胞中過表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療抵抗密切相關(guān)。因此，BCL-2成為腫瘤藥物研發(fā)的新靶標(biāo)。

       早期BCL-2制劑由于缺乏選擇性，可同時(shí)抑制BCL-2、Bcl-xl、Bcl-w等蛋白，雖在臨床前表現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，但進(jìn)入臨床時(shí)發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的血小板毒 性。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)Bcl-xl在血小板上高表達(dá)，因此非選擇性BCL-2抑制劑因?yàn)檠“宥?性無法達(dá)到有效的治療窗，只能降低劑量采取聯(lián)合治療等方式應(yīng)用于臨床。直到艾伯維和羅氏合作開發(fā)的特異性小分子BCL-2抑制劑維奈克拉（ABT-199）出現(xiàn)，BCL-2抑制劑的成藥性得到解決。

       目前，全球僅維奈克拉一款BCL-2抑制劑獲批上市。此外，全球還有多款在研BCL-2抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，詳見下表。其中艾伯維的Navitoclax進(jìn)展相對(duì)較快，已進(jìn)入3期臨床。

       navitoclax是一種首 創(chuàng)口服BCL-XL/BCL-2抑制劑。2022 EHA上公布的navitoclax治療骨髓纖維化（MF）的2期REFINE研究數(shù)據(jù)顯示：在先前沒有接受過JAK抑制劑的MF患者中，navitoclax與JAK抑制劑ruxolitinib（魯索替尼）聯(lián)合治療，患者的脾 臟體積和癥狀表現(xiàn)出改善。

       Lisaftoclax、Pelcitoclax等幾款BCL-2抑制劑處于2期臨床。其中Lisaftoclax（APG-2575）是全球第二、國內(nèi)首 個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段且具有明確療效的BCL-2選擇性抑制劑，正在全球范圍內(nèi)開展涉及多個(gè)血液腫瘤和實(shí)體瘤適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。與維奈克拉相比，APG-2575半衰期更短，藥物暴露量更少，潛在降低腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)，安全性更強(qiáng)。2023 ASCO上公布的APG-2575在中國R/R CLL/SLL患者開展的研究數(shù)據(jù)顯示：APG-2575單藥治療在所有三個(gè)劑量組中均表現(xiàn)出良好安全性。此外，2023 AACR 上公布的臨床前研究數(shù)據(jù)顯示：APG-2575聯(lián)合奧雷巴替尼在伊馬替尼耐藥的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）中具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，有望給接受伊馬替尼或其它TKI藥物治療后出現(xiàn)耐藥的GIST患者帶來全新治療策略。

       Pelcitoclax（APG-1252）是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型高效小分子藥物，可通過選擇性抑制BCL-2及Bcl-xL蛋白修復(fù)細(xì)胞凋亡。在臨床前腫瘤模型中，APG-1252 對(duì)廣泛腫瘤類型均有抵抗活性，包括小細(xì)胞肺癌（SCLC） 、淋巴瘤、結(jié)腸癌 (CRC) 及轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC)。

       BGB-11417是百濟(jì)神州自主研發(fā)的一種新型的強(qiáng)效、高選擇性BCL-2抑制劑，在生化試驗(yàn)中表現(xiàn)出的效力達(dá)到維奈克拉的的10倍以上。2022ASH會(huì)議上公布了BGB-11417-101期試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)顯示：R/R CLL患者使用BCB-11417單藥治療的總緩解率（ORR）為67%，使用聯(lián)合治療方案的ORR為95%；未經(jīng)治療的CLL患者使用聯(lián)合療法的ORR達(dá)到100%，中位隨訪時(shí)間分別為13.4個(gè)月、11.1個(gè)月和3.5個(gè)月。此外，與200mg劑量的維奈克拉相比，40mg劑量的BGB-11417可使絕 對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(ALC)減少90%。

       FCN-338是復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)的BCL-2選擇性小分子抑制劑，2020年7月在國內(nèi)獲批臨床，治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。2021年10月，F(xiàn)CN-338在國內(nèi)獲批第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤。2020年10月，復(fù)星醫(yī)藥宣布授予禮來在除中國大陸、中國香港及中國澳門地區(qū)之外的全球其它區(qū)域獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化FCN-338的權(quán)益，交易金額高達(dá)4.4億美元。

       麓鵬制藥也研發(fā)了兩款BCL-2抑制劑，其中LP-108是基于蛋白晶體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)而自主研發(fā)的一種新型、高效BCL-2選擇性抑制劑，2022年10月在國內(nèi)獲批臨床，聯(lián)合阿扎胞苷治療AML、骨髓增生異常綜合征（MDS）或慢性粒-單核細(xì)胞白血?。–MML）。

       EHA 2023上公布的數(shù)據(jù)顯示：LP-108單藥或聯(lián)合阿扎胞苷治療復(fù)發(fā)/難治MDS、CMML或AML的總體安全性良好，而且LP-108在多種類型B細(xì)胞NHL患者中以及既往接受過BTKi治療的患者中均顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

       LP-118是新一代BCL-2抑制劑，同時(shí)靶向BCL-2和BCL-xL，可以克服BCL-2突變導(dǎo)致的對(duì)第一代抑制劑維奈托克的耐藥。ASH 2022上公布的三項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示：LP-118在有效抑制多發(fā)性骨髓瘤（MM）、急性髓性白血?。ˋML）和T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）的同時(shí)，還能夠克服多種獲得性耐藥，且安全性亮眼。

       除了小分子化藥，在研BCL-2抑制劑藥物類型還涉及反義RNAi藥物。其中BP1002是一種中性電荷、摻入脂質(zhì)體的反義RNAi藥物，通過在mRNA水平而不是蛋白質(zhì)水平上靶向BCL-2，從而抑制BCL-2的蛋白質(zhì)合成。臨床前研究顯示，BP1002是針對(duì)BCL-2的有效抑制劑，其良好的安全性應(yīng)使BP1002能夠與批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，并且BP1002與地西他濱的組合對(duì)venetoclax耐藥的細(xì)胞有效。

       總結(jié)

       自1984年BCL-2蛋白首次被發(fā)現(xiàn)，歷經(jīng)近四十年的發(fā)展，全球僅一款BCL-2抑制劑獲批上市。目前，全球已有多款BCL-2抑制劑進(jìn)入臨床，這些藥物主要被開發(fā)用于治療血液系統(tǒng)腫瘤。值得一提的是，我國藥企也積極布局BCL-2抑制劑領(lǐng)域，尤其是亞盛醫(yī)藥、麓鵬制藥，其中復(fù)星醫(yī)藥的BCL-2抑制劑順利出海，與禮來達(dá)成對(duì)外授權(quán)。